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细胞治疗产业发展报告

报告简介
目  录
一、细胞治疗产业发展现状和趋势.... 2
二、细胞治疗产业分布情况.... 7
三、细胞治疗产业政策分析.... 11
附件.... 17
附件1、 国内细胞治疗相关政策法规和政策历史.... 17
附件2、 2017-2019年各省市干细胞支持政策汇总.... 20
附件3、干细胞治疗重点企业调研分析.... 24
附件4、免疫细胞治疗重点企业调研分析.... 37
附件5、全球已上市干细胞产品.... 75
附件6、国内CDE受理干细胞新药.... 76
附件7、全球已上市CAR-T细胞治疗产品特点概况.... 78
附件8、已获得批准的临床CAR-T细胞治疗品种.... 79
附件9、正在审批临床的CAR-T细胞治疗项目.... 81
附件10、在研CAR-NK细胞治疗产品列表.... 83
附件11、在研TCR-T细胞治疗产品列表.... 84
附件12、在研TCR-T细胞治疗产品列表.... 85
 
一、细胞治疗产业发展现状和趋势

近年来,国内外创新性生物治疗技术进展迅速,包括细胞治疗方法在内的新技术、新应用、新成果不断涌现,在恶性肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、再生医学等多个领域显示出巨大的应用潜力,世界主要发达国家均将细胞和基因治疗作为医药领域重点支持和发展的方向,我国也制定了一系列加快生物医药产业发展的方针和政策,以满足广大患者对新技术、新疗法的迫切需求。随着我国科研投入和技术实力的不断加强,国内开展的细胞和基因治疗临床研究逐年增加,对于相关产品产业化和临床应用的需求逐渐迫切。而另一方面,行业内对细胞治疗的医疗技术或药品属性如何认定、新产品如何转化为临床应用等也存在较大争论,在一定程度上阻碍了行业的持续健康发展,也限制了产业投资的热情和积极性。

1、全球干细胞临床研究呈现出明显的 “一超多强”格局
目前,国际上绝大多数细胞治疗临床研究是利用各种类型的干细胞或前体细胞开展的,适应证涵盖了糖尿病、脑血管病、心衰肝硬化、器官或骨髓移植、脊髓损伤、帕金森症、骨关节炎、自身免疫性疾病、遗传代谢病等多种类型的疾病。截至 2019年6月底,全世界在“clinicaltrials.gov”和世界卫生组织临床试验登记平台(ICTRP)上登记的干细胞临床研究已经超过7000项,临床试验主要分布在北美、西欧、东亚和中亚等地区。美国开展的临床研究达到3684项,临床研究的数量远超过其他国家和地区,欧盟和中国大陆仅次于美国,分别登记1747 项和550 项研究,加拿大、韩国、日本等国家的临床研究也比较活跃。近年来,国际上每年新增的干细胞临床研究数量稳定在400项左右,其中我国每年临床研究数量稳步增加,占全球干细胞临床研究的比例不断提高。

2、全球免疫细胞临床研究呈现出“两强相争”的格局
近十年来,随着CAR-T、TCR-T为代表的免疫细胞治疗的兴起,免疫细胞临床研究数量迅速增加,特别是CAR-T细胞临床研究以接近 40%的平均年增长率呈爆发式增加。以CAR-T、TCR-T、TIL和CIK等最常见的免疫细胞疗法为例,目前全球在clinicaltrials上登记的临床研究数量已经超过900项,其中美国(41%)和中国(36%)的临床研究规模远超过其他国家,全球免疫细胞临床研究呈现出“两强相争”的格局。中美两国开展的免疫细胞临床研究都以CAR-T细胞为主,靶点的选择也较为类似,特别是在淋巴和造血系统恶性肿瘤领域。在其他类型的免疫细胞研究方面,美国开展的TIL和TCR-T等肿瘤过继性细胞免疫疗法的临床研究非常活跃,而我国主要集中在CIK等细胞的临床研究。美国研发团队在淋巴和造血系统恶性肿瘤领域的成功实践带动了全球的临床研究,同时主导了欧洲、日本等地区在该领域的临床研究。我国CAR-T细胞临床研究数量已经超过美国,成为世界上开展CAR-T细胞临床研究数量最多的国家。

  全球免疫细胞治疗临床研究数量

3、全球细胞治疗市场规模保持高速增长
由于干细胞治疗在疾病治疗和再生医学领域具有广阔应用前景,被认为有可能成为继药物治疗、手术治疗后的第三代疾病治疗途径,市场增速和前景相当可观。全球干细胞产业正进入高速发展期,预计到2020年干细胞市场将达到4000亿美元,中国市场容量有近500亿美元。根据全球市场情报机构Infiniti Research发布的数据,2017年至2022年之间,全球干细胞治疗市场将以36.52%的复合年增长率增长。目前,国内领先企业已经与医院、科研机构等展开大量的合作,共同推进干细胞从基础科研到临床应用的快速转化。中国目前在干细胞基础研究、临床应用仅次于美国,位居全球第二,未来5年我国干细胞市场规模增速将达到45%左右。
免疫细胞治疗与干细胞治疗一样,近年来也成为炙手可热的研究和投资领域。据IQVIA研究公司数据显示,2018年全球用于治疗肿瘤的药物费用近1500亿美元,远高于其他疾病的用药开销,成为全球第一大药物市场。中国抗肿瘤药从2012年的603亿元增长至2018年的1077亿元(153亿美元),年均复合增长率约为10%。因此,被誉为癌症终极治疗手段的免疫细胞治疗必将形成巨大的市场空间。未来十年,细胞免疫治疗的市场空间十分诱人。

4、脐带、胎盘干细胞药物时代正在到来
从造血干细胞的利用开始,干细胞的研究和应用经过了飞速的发展,技术不断升级,正在进入以脐带、胎盘等组织为干细胞来源的全新时代。近年来,脐带和胎盘干细胞在越来越多的疾病治疗研究中取得进展。已经发表的数据显示,脐带以及胎盘等围产干细胞在骨关节炎、糖尿病足、急性移植物抗宿主病等领域的治疗研究中展现出了安全性和初步有效性。
我国干细胞正按药品、技术管理的“双轨制”道路发展,脐带以及胎盘干细胞在这两条道路上都取得了较好的进展。在我国,4款间充质干细胞新药获得临床试验默示许可,其中2款分别采用了胎盘和脐带间充质干细胞。截止到2019年11月,国内已有62个干细胞临床研究项目通过了国家卫健委的备案,其中超过半数(32个)采用围产组织干细胞。目前,以脐带和胎盘等围产组织为来源的间充质干细胞临床研究中涉及到多种疾病,不仅囊括一些较为罕见的疾病,如早衰症、系统性红斑狼疮、干燥综合征等,而且还包括了越来越多的较为常见的疾病,如小儿脑瘫、肾炎、烧伤等。从临床申报、新研究成果等走向来看,脐带以及胎盘干细胞已经进入到了新的发展阶段,即距离上市或临床应用更加近的阶段。

二、细胞治疗产业分布情况
1、国际
从地域角度来看,北美地区在全球细胞治疗技术市场中占据主导地位,2017年创收最高,达33.8亿美元。在未来7年,基于拥有先进的医疗基础设施,加上慢性病的高负担以及制药和生物技术行业日益增加的研发活动,北美地区市场将保持主导地位。而亚太地区市场预计将实现最高复合年增长率,这主要是因为中国和印度对细胞治疗产品和相关器械的需求不断增长。
欧美等国家政策体系完善,干细胞产业发展迅速,跨国公司纷纷统筹布局,是干细胞治疗市场主要市场。全球干细胞治疗市场集中在欧美等地,主要在中北美和西欧,分别占市场份额的44%和38%;其次在亚太地区占市场份额的17%。截止2019年6月,美国国立卫生研究院(NIH)管理的临床研究登记系统(clinicaltrails)数据显示,有7296项干细胞研究临床试验登记,741项临床试验进入Ⅲ期,其中美国292项,中国78项,这些试验主要包括骨损伤、神经退行性疾病、糖尿病、心肌缺血、重症肌无力和肝损伤等的治疗。未来5年全球范围将有更多干细胞药物获批上市。


 
   
图 2 2019年全球干细胞研究临床试验地区分布
2019年年初,美国FDA宣布了对未来细胞治疗的发展计划。FDA预测,到2025年这一领域每年将有10-20款新药获得批准。具体到产品,目前全球已经有14款干细胞新药获批上市,分布于美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等地。如异体干细胞疗法Alofisel于2018年获欧盟批准,治疗克罗恩病患者复杂性肛周瘘;脂肪干细胞来源间充质干细胞药物AstroStem2018年获批在日本商业化使用,用于治疗阿尔兹海默症;而日本在iPS临床应用方面处于全球绝对的领先地位,去年先后批准异体iPS细胞应用于心肌损伤(启动全球首例iPS细胞心脏病临床治疗)和帕金森氏综合征(诱导多能干细胞治疗帕金森,实施全球首例临床试验)的治疗。
表 1 全球干细胞获批上市的药物
产品名称 细胞来源 获批时间 公司 国家 适应症
Prochymal 人异基因骨髓来源间充质干细胞 2009.12 Osiris 美国 儿童移植物抗宿主病和克罗恩病
ChondroCelect 自体软骨细胞 2009.01 TiGenix 比利时 膝关节软骨缺损
MPC 自体间质前体细胞 2010.07 Mesoblast 澳大利亚 骨修复
Hearticellgram-AMI 自体骨髓间充质干细胞 2011.07 Medi-post 韩国 急性心梗
Hemacord 脐带血造血祖细胞 2011.11 New York Blood Center 美国 遗传性或获得性造血系统疾病
Cartistem 脐带血来源间充质干细胞 2012.01 Medi-post 韩国 退行性关节炎和膝关节软骨损伤
Cuepistem 自体脂肪来源间充质干细胞 2012.01 Anrerogen 韩国 复杂性克罗恩病并发肛瘘
MutiStem 骨髓等来源多能成体祖细胞 2012.07 Athersys 美国 赫尔勒综合症
Holoclar 自体膜缘干细胞 2015.02 Chiesi 意大利 中重度角膜缘干细胞缺乏症
Stempeucel 骨髓来源混合间充质干细胞 2015.06 Stempeutics 印度 血栓闭塞动脉炎
TEMCELL 骨髓间充质干细胞 2016.02 JCR 日本 移植性抗宿主病
Maci(已撤销) 自体软骨细胞 2016.12 Vericel 美国 膝关节软骨缺损
Alofisel 脂肪干细胞 2018.03 Takeda& TiGenix 日本&比利时 复杂性克罗恩病并发肛瘘
AstroStem 脂肪干细胞 2018.04 Nature Cell&Biostar Stem Cell 日本 阿尔兹海默症
 
2、国内
地域分布方面,自国家启动干细胞疗法研究以来,一直在重新规划和布局干细胞疗法的发展走向。经过这几年的探索和试点,已打造了一片以珠三角地区、长三角地区、环渤海地区和西南地区为中心向四周辐射的格局,部分代表城市已走在了全国前列。
深圳市先行示范拓展干细胞领域,2019年7月允许自贸试验区内医疗机构按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目;北京市作为国家的首都,肩负着发展干细胞疗法等创新技术的重担,2019年8月《北京市服务业扩大开放综合试点重点领域开放改革三年行动计划》明确提出鼓励在京医疗机构开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目;上海也发布举措支持开展干细胞临床研究,整合干细胞资源,允许建立干细胞产品快速审查通道,争当国际领先的干细胞技术研究城市;此外,浙江、重庆、成都等城市纷纷积极探索布局干细胞制品,开展干细胞和免疫细胞创新政策试点。
有了地方支持干细胞研究应用的政策导向和精准医疗的推动,各试点地区干细胞产业蓬勃发展。2019年1月上海西比曼生物科技集团公司(西比曼)的CBM-ALAM.1异体人源脂肪间充质祖细胞注射液获得国家药品监督管理局临床试验默示许可(批件号CXSL1800109),用于治疗膝骨关节炎(KOA);2019年2月北京汉氏联合生物(汉氏联合)人胎盘间充质干细胞凝胶(批件号CXSL1800117),用于治疗糖尿病足溃疡,这是国内获得批准的第1项“细胞凝胶剂”新药IND。
而对于干细胞治疗领域应用的关键一环——医院来说,各地政策导向的放开是一个让干细胞治疗产业从实验室走向临床的难得机会,目前为止国内,国家批准两批干细胞临床治疗研究医院共102家,军队系统的医院批准的共12家,一共114家机构。截至2019年3月,五批干细胞临床研究备案项目38项,大部分集中于政策支持和试点区域,如位于北京的中国医学科学院阜外医院自体骨髓“间充质干细胞心梗注射液”移植治疗急性心肌梗死的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验;上海交通大学医学院附属仁济医院异体脂肪来源间充质祖细胞治疗膝骨关节炎的临床研究;中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)脐带间充质干细胞治疗中重度难治性系统性红斑狼疮的临床应用研究等。
产品分布方面,国内干细胞增殖及新药主要处于实验阶段,尚无任何药物形式的干细胞治疗产品上市。相比国外成熟的干细胞产业链,我国干细胞行业仍处起步发展阶段,仅干细胞上游制备和存储产业较为成熟,但全国整体干细胞存储率比例仍不足1%,地区储存率也不平衡,与发达国家10-15%的存储率相比差距较大。上游干细胞存储领域以中源协和、南京新百为首,形成两家独大局面,尤其南京新百通过并购手段占有国内脐血库半壁江山,其余涉及干细胞存储企业都比较分散。专注于干细胞治疗的公司目前数量较少,治疗研发多处于临床前或者临床试验阶段,尚未有成熟的干细胞治疗产品上市。随着干细胞基础研究的发展和技术的不断进步,在政策规范、人才培养、投资机制等各种要素的支持下,干细胞产业将迎来快速发展期,且发展重心将从上游的干细胞储存转移至中下游干细胞治疗的研发和应用。

三、细胞治疗产业政策分析
1、国际政府环境大趋势利好
美国近些年对细胞治疗采取了鲜明的支持态度,FDA成立了专门的评估中心和管理办公室,从采集到风险评估,按照高风险和低风险进行分类管理,并正在努力与其他国家的监管部门探索干细胞治疗领域共同的管理制度,以求在全球细胞产业进行统一监管,促进其安全、规范发展。
欧盟同样设有专门的先进技术治疗委员会,相应的管理专家,对准许、变更、终止、撤回建有一套标准流程,确保了产品合理、安全的研发,积极推动了细胞产业的发展,欧盟各国成员均按照指令严格落实。
日本主要采用双轨制的管理理念,既可以把干细胞作为药品进行申报,亦可作为一个先进的治疗技术启动临床实验,更从积极和长远的角度,在干细胞伦理、准则和社会应用等方面制定了有约束力的指导方针,支持其发展。
韩国与美国类似,由FDA进行监管,以确保安全性和有效性,并颁布了生物伦理和生物安全法对产品进行集中管理,不同的是政府推出了关于干细胞产业投资发展的政策,以简化授权流程,减少细胞产业化发展的障碍。
其他各国也皆有相应政策出台,从不同角度出发,一起推动细胞产业的发展,仅干细胞治疗方面就已经凸显出卓越的成绩,免疫细胞治疗方面更是形势一片大好。

2、我国政策监管逐步放手
细胞治疗技术已经成为近年来最引人注目的领域之一,虽然国内细胞治疗研究不断取得重要成果,但仍存在一些会对细胞治疗技术的临床转化产生负面影响的不规范操作现象。从2012年7月1日前,以规范干细胞治疗目的,全面叫停干细胞治疗之后,时至今日,在长达7年的时间里,经过我国相关部门的努力,细胞产业的政策支持已经实现了量的突破,细胞产业也得到了大的发展。目前干细胞临床应用已被纳入我国《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》以及《“健康中国2030”规划纲要》中。国家政策风向给行业的发展带来了良好的环境基础,支持政策频发给行业发展带来了积极信号,起到了很大的推动作用。
我国对细胞治疗政策总体持大力支持的态度,归纳起来可分为以下三个阶段:
  • 1990-2008年,政策开始大力支持细胞治疗研究,监管较为宽松
在此期间,有近300家医院和机构开展了干细胞治疗。其中,每年进行脐带间充质干细胞治疗的病例数约为5000例,进行骨髓干细胞治疗约为2000例。
  • 2009-2012年,细胞治疗政策上强调安全,政策导向以稳妥为主
2009年3月,原卫生部以规范性文件形式印发《医疗技术临床应用管理办法》,明确将医疗技术分为三类,将干细胞技术划分为第三类医疗技术,对第三类医疗技术实施准入管理。规定:第三类医疗技术首次应用于临床前,必须经过卫生部组织的安全性论证和伦理审查,以及技术审核。
  • 2015-2019年,干细胞治疗总体上进入快车道,政策上大力促进
随着全球范围内生物细胞技术和产业快速发展,“细胞治疗及临床转化”成为我国“十三五”健康保障发展的重大课题。国家多个相关部委及地方政府陆续颁布一系列扶持政策,从临床研究到产业发展,为行业发展新格局营造了良好的环境,也为干细胞创新技术和产品的转化落地带来新的机遇。
近些年来,为促进细胞治疗技术科学、有序地发展,国家颁布了一系列政策及法规,本规划就细胞治疗领域中重要的政策法规和历史作了汇总归纳(详见附件)。

3、地方政策持续跟进,制定相关规划
随着全球范围内生物细胞技术和产业快速发展,“细胞治疗及临床转化”成为我国“十三五”健康保障发展的重大课题。国家“十三五”计划将干细胞研究与转化作为六大重点产业之一,国家各部委不断发文支持。国家政策大力支持干细胞行业发展的倾向已经明朗,在上、中、下游全方位布局且有优势资源的龙头企业,有望在政策助力下脱颖而出,迎来跨越式发展。
各直辖市和省市根据各自实际情况与干细胞产业的现状,分别出台并发布相关产业政策,大力发展干细胞事业地发展,积极支持干细胞技术与临床应用研究,加速推进干细胞转化的步伐。2017-2019年,北京、上海、天津、河北、浙江、广州、深圳、安徽、海南等地方政府出台了多项利好政策支持干细胞临床研究和产业转化(详见附件)。各省市政策的重点不尽相同,上海市推出干细胞产业三大政策:浦东新区医疗机构可根据自身的技术能力,按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目;支持在上海自贸试验区建设干细胞生产中心、干细胞质检服务平台和国家干细胞资源库、国家干细胞临床研究功能平台,完善干细胞研究者和受试者保护机制;拓展张江跨境科创监管服务中心功能,建立干细胞产品快速审查通道,对国外上市的干细胞产品经快速审查批准后可先行开展临床研究。天津市力图打造细胞技术研发转化基地和产业创新中心,重点在基因编辑、干细胞等领域研发一批具有自主知识产权的核心技术,实现新区生物技术和临床诊疗技术的新突破,打造京津冀特色“细胞谷”。云南省加强推进干细胞临床研究成果商业化应用,加强细胞产品应用基础研究和转化研究,包括推进细胞产品临床研究项目备案,制定统一、标准、规范的技术质量体系。北京市印发《医疗机构合作开展干细胞临床研究干细胞制剂院内质量管理指南》,适用于医疗机构按照《干细胞临床研究管理办法(试行)》,与制备机构合作,并由其提供干细胞制剂进行临床研究时,医疗机构对干细胞制剂的质量管理,以促进干细胞临床研究规范有序开展。安徽省明确提出支持干细胞库、转化医学研究中心等重大医疗医药创新发展基础能力建设,对经评审认定的项目,按照关键设备投资的10%予以补助,最高2000万元;加快推进肿瘤免疫治疗、细胞治疗、再生医疗等现代医疗技术创新及临床应用,对经评审认定具备承担条件的项目,按照科研攻关和应用推广发生费用的30%予以资助,最高500万元。海南省制定《博鳌乐城先行区干细胞医疗技术准入和临床研究及转化应用管理办法》,通过集聚发展高水平医疗服务机构及科研机构与大力发展优质医疗旅游服务,探索干细胞和新药转化在博鳌乐城国际医疗旅游先行试验区先行先试。此外,广东、深圳、河北、重庆等多地出台政策支持自贸试验区内符合条件的医疗卫生机构开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目,建立项目备案绿色通道。
干细胞治疗是新兴医疗技术,经过了严谨规范的基础研究流程和科学完善的临床试验,证明干细胞的有效性和安全性。在国家严格指导和监督下,各地方正有序地布局探索干细胞产业,奋力打造干细胞产业集聚地,相信在国家的支持和各地方的实施下,干细胞治疗将发挥巨大的临床价值。
 

附件

附件1、 国内细胞治疗相关政策法规和政策历史
时间 政策 内容或意义
2003.03 CFDA颁布了《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术的指导原则》 把干细胞产品纳入药物进行监管。2004.12 CFDA下发了第一个干细胞药物临床试验批件,2001-2005 CFDA共批准7项干细胞药物临床实验
2011.12 原卫生部和CFDA联合发布《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》 原卫生部两次发文要求停止试用任何未经批准的干细胞,停止接受新的干细胞项目申请
2012.04 国家科技部《关于国家重大科学研究计划、科学基础性工作专项“十二五”专项规划的公示》发布 指出以干细胞治疗为核心的再生医学将成为新医学革命的核心
2012 《自然》(Nature)杂志报导并批评了中国干细胞治疗状况。CFDA叫停临床实验,至今暂无批准上市的干细胞药物或产品  
2013 国家卫计委及CFDA联合发布《干细胞临床实验研究管理办法(试行)》、《干细胞制剂和临床研究前研究指导原则(试行)》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则(试行)》3个文件的征求意见稿 2015年7月两个文件的前身
2015.02 科技部颁布《国家重点研发计划干细胞与转化医学重点专项实施方案(征求意见稿)》 启动国家重点研发计划“干细胞与转化医学”重点专项试点工作
2015.05 国务院颁布《关于取消非行政许可审批事项的决定》 造血干细胞移植和免疫细胞治疗的临床应用准入审批
2015.07 国家卫计委、CFDA联合发布了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》和《干细胞临床研究管理办法》,同时国家卫计委废除了中国三类医疗技术 中国首个针对干细胞临床研究管理的规范性文件,并被认为干细胞产业市场化的信号。明确:从事干细胞临床研究的医疗机构必须具备三级甲等医院、药物临床试验机构资质和干细胞临床研究相关条件,医疗机构不得向受试者收取干细胞临床研究相关费用;明确干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理
2015.12 卫计委发布《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》 促进干细胞临床研究工作的健康发展
2016.07 国务院正式印发《“十三五”国家科技创新规划》 明确重点部署前沿共性生物技术、新型生物医药、再生医学等引领性技术的创新突破和应用发展,提高生物技术原创水平
2016.10 中国医药生物技术协会发布《干细胞制剂制备质量管理自律规范》 用以加强干细胞制剂制备质量管理的行业自律,确保持续稳定地制备出符合质量标准和预定用途的干细胞制剂
2016.12 国家发改委正式印发《“十三五”生物产业发展规划》 明确发展干细胞、嵌合抗原受体 T细胞免疫疗法(CAR-T)等生物治疗产品
2017.04 科技部发布《“十三五”生物技术创新专项规划》 提出我国将建设个体化免疫细胞治疗技术应用示范中心
2017.06 国家六部委联合发文《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》 要求加强干细胞/免疫细胞治疗等关键技术研究
2017.06 国家六部委联合印发《“十三五”健康产业科技创新专项规划》 将干细胞、肿瘤免疫治疗(CAR-T)列为“十三五”重点任务
2017.07 国家卫计委发布原发性肝癌诊疗规范(2017年版) 表明自体免疫细胞治疗是安全的,细胞免疫治疗有一定的抗肿瘤作用,但尚待大规模的临床研究加以验证
2017.09 中国医药生物技术协会发布《细胞库质量管理规范》 我国首个干细胞通用标准。规范内容包括了细胞库的质量标准、细胞入库、细胞冷冻与深低温保藏、细胞出库、标识管理与追溯等若干方面的要求
2017.11 中国细胞生物学学会干细胞生物学分会正式发布《干细胞通用要求》 首个针对干细胞通用要求的规范性文件,该标准围绕干细胞制剂的安全性、有效性及稳定性等关键问题,建立了干细胞的供者筛查、组织采集、细胞分离、培养、冻存、复苏、运输及检测等的通用要求
2017.12 CFDA组织制定《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》 进一步按照药品规范中国细胞治疗产品的研发和注册,提高其安全性、有效性和质量可控性水平
2018.05 科技部发布“干细胞及转化研究”重点专项2018年拟立项项目 该重点专项至今已连续3年获得中央财政拨款扶持,总计超过20亿元。该项目中包括干细胞制剂及应用的标准化研究、干细胞治疗心肌梗死、重症急性肾损伤的临床研究等

 
时间 政策 内容或意义
2019.01 科技部发布“干细胞及转化研究”重点专项2019年度项目申报指南 在已支持98个项目的基础上,2019年国家再拨款4亿元,支持12个干细胞研究方向。指南明确:针对组织器官(骨和软骨、皮肤等)的重大损伤或病变,筛选和制造可促进损伤修复的新材料和新方法,建立原位组织工程技术,促进组织再生。此外,干细胞资源库、干细胞治疗性腺衰老也写入申报指南
2019.02 中国细胞生物学学会发布《人胚胎干细胞》团体标准 我国首个针对胚胎干细胞的产品标准
2019.03 卫健委发布体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)
(征求意见稿)
提出医疗机构作为责任主体,进行体细胞治疗等新技术的临床研究,获得安全有效性数据后,可以申请临床应用并收费等问题
2019.06 科技部、财政部发布《国家科技资源共享服务平台优化调整名单的通知》 批准建设两个国家级干细胞库:国家干细胞资源库、国家干细胞转化资源库
2019.09 科技部发布“干细胞及转化研究”重点专项2020年度项目申报指南(征求意见稿) 拟优先支持9个研究方向,国拨经费总概算为2.3亿元。指南明确:至少完成2-3种干细胞治疗产品的质量评价及临床前安全性评价;至少有1-2种干细胞产品申请临床研究或临床试验。另外,针对某种重大疾病或罕见病,以研制细胞治疗药物为目标,利用自体功能细胞、临床级干细胞或基因工程改造细胞等开展合规的临床前及临床研究
2019.09 国家发改委、教育部、卫健委等21部门联合发布“关于印发《促进健康产业高质量发展行动纲要(2019-2022年)》的通知” 明确提出加快干细胞与再生医学等关键技术研究和转化
2019.11 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布《GMP附录-细胞治疗产品》(征求意见稿) 国内首部针对细胞治疗产品的GMP附录,弥补了我国对细胞治疗产品生产质量控制法规层面和技术层面的空白
 

 
附件2、 2017-2019年各省市干细胞支持政策汇总
时间 政策 主要内容
2017.01 上海市发布《关于促进上海医学科技创新发展的实施意见》 将推动细胞及基因治疗等开发和应用,加快干细胞与再生医学等精准医学领域发展。干细胞研究方面围绕组织功能修复,在干细胞基础理论与应用方面取得有国际影响的研究成果,实现干细胞在一些重大疾病治疗中的率先突破和发展
2017.04 上海市卫计委发布《上海市医学科技创新发展“十三五”规划》 在“十三五”医学科技需求和发展形势,和主要战略举措和重点任务两个关于现在和未来的重要部分,均提及要发展干细胞与再生医学
2017.01 河南省发布《河南省“十三五”战略性新兴产业发展规划》 指出积极发展细胞治疗技术,建立临床应用级别、种类齐全的干细胞库。开展基于细胞技术的组织工程技术研发和干细胞药物研发,推动干细胞临床移植和治疗应用
2017.03 河南省发布《河南省人民政府办公厅关于加快培育发展新兴产业集群的实施意见》 强调积极发展细胞治疗技术,建设干细胞库,开展干细胞存储、免疫细胞治疗和干细胞药物研发,推动干细胞临床移植和治疗应用。依托郑大一附院国家干细胞临床研究机构,加快建设河南省干细胞库与干细胞再生医学工程产业化基地
2017.05 河北省发布《北戴河生命健康产业创新示范区推进工作方案》及附件《支持北戴河生命健康产业创新示范区建设政策措施的责任分工》 支持开展干细胞治疗、细胞免疫治疗、基因治疗等前沿医疗技术的临床研究。包括10项“已明确的试点政策”,6项“进一步争取国家支持”的政策,15项“实施省级支持政策”
2017.06 广州市发改委发布《广州市生物医药产业发展五年行动计划(2017-2021年)》(征求意见稿) 明确将干细胞与再生医学、免疫细胞治疗、CAR-T细胞治疗等列为高科技新产业,抢先领跑生物基因工程。提出将发展以干细胞为基本来源的功能性化妆品产品
2017.07 湖南省发改委与卫计委发布《湖南省健康产业发展规划(2016-2020年)》 指出大力发展全能和多能干细胞(胚胎干细胞、诱导多功能干细胞), 出台湖南省细胞产品生产标准和质量管理规范,建立区域性细胞产品制备中心和检验中心,培育和发展干细胞存储、干细胞基础研究和临床应用以及干细胞临床移植和治疗
2017.11 深圳市发布《深圳市产业结构调整优化和产业导向目录(2016修订)》 明确将干细胞、免疫细胞等细胞治疗技术列为生物产业汇总的鼓励发展类
2017.12 北京市发布《北京市加快科技创新发展医药健康产业的指导意见》 引导有资质的医疗机构、创新能力强的研发机构、具备先进生产条件的企业建立联合体,实现免疫治疗、干细胞与再生技术、基因治疗技术的突破,开发治疗重大疾病的细胞产品
2018.01 云南省印发《关于放开健康咨询等医疗服务价格的通知》 明确放开肿瘤特殊治疗等183项医疗服务价格。其中包含:活化细胞输注治疗、CIK细胞输注治疗、LAK细胞输注治疗、DC细胞输注治疗、CAPRI细胞输注治疗五项肿瘤免疫细胞治疗法的医疗服务价格
2018.03 广州市发布《关于印发广州市促进健康及养老产业发展行动计划(2017-2020年)的通知》 提及未来重点发展干细胞治疗、细胞免疫治疗、基因治疗等医疗技术,开展人成体干细胞及人多能干细胞临床应用研究
2018.04 上海发布《“健康上海2030”规划纲要》 明确提出加快干细胞治疗、细胞免疫治疗、基因治疗相关技术临床和产业化研究。发展干细胞与再生医学、新型疫苗、生物治疗等医学前沿技术
2018.04 河北省发布《关于加快推进工业转型升级建设现代化工业体系的指导意见任务分工方案》 明确提出打造雄安新区高端高新产业发展核心区,积极发展干细胞治疗和再生医学产业。到2020年,雄安新区起步区产业布局框架基本形成
2018.07 山东省发布《山东省医养健康产业发展规划(2018-2022年)》 强调加快干细胞技术与产品的研发,加快干细胞与再生医学、生物治疗等前沿技术的临床应用;并且把攻克肿瘤免疫治疗以及干细胞与再生医学当做主要任务之一
2018.07 安徽省发布《支持现代医疗和医药产业发展若干政策》 支持干细胞库、转化医学研究中心等重大医疗医药创新发展基础能力建设,对经评审认定的项目,按照关键设备投资的10%予以补助,最高2000万元;加快推进肿瘤免疫治疗、细胞治疗、再生医疗等现代医疗技术创新及临床应用,对经评审认定具备承担条件的项目,按照科研攻关和应用推广发生费用的30%予以资助,最高500万元
2018.07 上海市发布《关于推进本市健康服务业高质量发展加快建设一流医学中心城市的若干意见》 明确提出推动新型个体化生物治疗产品标准化规范化应用,打造免疫细胞治疗、干细胞治疗和基因检测产业集群
2018.09 广州市发布《广州市生物医药产业创新发展行动方案(2018-2020年)》 明确重点扶持干细胞与再生医学产业创新发展,支持开展区域细胞制备中心等,推动干细胞制品标准化研究,重点加强干细胞应用基础研究与转化研究,强化细胞治疗等新治疗手段的规范化临床应用
2018.09 北京市发布《北京市加快医药健康协同创新行动计划(2018-2020年)》 明确重点支持发展干细胞与再生医学、细胞免疫治疗等医疗技术
2018.10 中国政府网发布《国务院关于同意设立中国(海南)自由贸易试验区的批复》 明确提出依托博鳌乐城国际医疗旅游先行区,大力发展国际医疗旅游和高端医疗服务,支持开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目
2018.10 天津市发布《天津市人民政府办公厅关于印发天津市生物医药产业发展三年行动计划(2018—2020年)的通知》 明确提出开展干细胞和血液病细胞免疫治疗药物的临床研究,加快干细胞药物和再生医学、基因治疗、免疫细胞治疗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T细胞治疗)、精准医疗、高端医疗等开发和应用。鼓励医疗生物资源收集与储存的进一步开放,开展干细胞存储中心建设,加快细胞产业发展
2018.11 北京市卫生健康委员会印发《医疗机构合作开展干细胞临床研究干细胞制剂院内质量管理指南》 适用于医疗机构按照《干细胞临床研究管理办法(试行)》,与制备机构合作,并由其提供干细胞制剂进行临床研究时,医疗机构对干细胞制剂的质量管理,以促进干细胞临床研究规范有序开展
2018.11 浙江省发布《关于支持社会力量提供多层次多样化医疗服务的实施意见》 明确支持社会力量提供第三方医学检测、干细胞与再生医学、免疫与基因治疗等前沿医疗服务,稳妥有序推动精准医疗、个性化医疗等服务发展
2018.12 浙江省发布《关于全面加快科技创新推动高质量发展的若干意见》 明确提出将开展细胞治疗技术创新发展试点
2019.02 广东省发布《支持自由贸易试验区深化改革创新若干措施分工方案的通知》 申明自贸试验区内医疗机构可根据自身技术能力,按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目
2019.03 上海市发布《本市贯彻〈关于支持自由贸易试验区深化改革创新若干措施〉实施方案》的通知 干细胞产业三大政策:新区医疗机构可根据自身的技术能力,按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究;支持在上海自贸试验区建设干细胞生产中心、干细胞质检服务平台和国家干细胞资源库、国家干细胞临床研究功能平台,完善干细胞研究者和受试者保护机制;拓展监管服务中心功能,建立干细胞产品快速审查通道,对国外上市的干细胞产品经快速审查批准后可先行开展临床研究
2019.03 重庆市发布《重庆市贯彻落实国务院支持自贸试验区深化改革创新措施任务分工》 提出自贸试验区内医疗机构可根据自身的技术能力,按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目
2019.07 深圳市发布《深圳市人民政府关于支持自由贸易试验区深化改革创新若干措施工作方案的通知》 提出自贸试验区内医疗机构可根据自身的技术能力,按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目
2019.07 海南省卫生健康委起草《先行区干细胞医疗技术准入与临床研究及转化应用管理办法(试行)》,制定《博鳌乐城先行区干细胞医疗技术准入和临床研究及转化应用管理办法》 规范和促进先行区生物医学前沿技术临床研究与转化应用,探索干细胞在博鳌乐城国际医疗旅游先行试验区先行先试
2019.10 河北省发布《中国(河北)自由贸易试验区管理办法》 支持自贸试验区内符合条件的医疗卫生机构开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目,建立项目备案绿色通道;鼓励企业进行免疫细胞治疗、单抗药物、基因治疗、组织工程等新技术研究,允许企业依法依规开展新型生物治疗业务
2019.10 天津市滨海新区正式印发《滨海新区细胞产业技术创新行动方案》 目标将滨海新区建成细胞治疗示范区,建成以细胞和基因治疗为代表的生物医学新技术临床试验与应用基地,打造辐射全国的健康医疗示范区;还将滨海新区打造成政策创新先行区,创新政策监管体制,探索细胞治疗分级分类管理,推动细胞产业安全、规范、高质量发展
2019.11 河北省印发《关于支持生物医药产业高质量发展的若干政策》 开展干细胞应用研究试点,明确对干细胞治疗、肿瘤免疫细胞治疗等新技术,鼓励采取先行先试、包容审慎的监管方式
2019.11 上海市九部委联合印发《关于加强本市医疗卫生机构临床研究支持生物医药产业发展的实施方案》 争取干细胞、免疫细胞治疗等先进生物治疗技术的临床应用试点。支持新型个体化生物治疗产品标准化、规范化应用。
 
 
附件3 、干细胞治疗重点企业调研分析
1、 Bluebird
1)公司概况
蓝鸟生物公司BLUEBIRD BIO(NASDAQ:BLUE)1992年创立于美国马萨诸塞州剑桥市,是一家临床阶段的生物技术公司,致力于为治疗严重的遗传疾病和罕见疾病开发革命性基因疗法。公司的前身是Genetix Pharmaceuticals, Inc.,于2010年9月更名。
2)管理/研发团队
Nick Leschly 首席运营官
Nick Leschly获得普林斯顿大学分子生物学的学士学位和沃顿商学院的工商管理硕士学位。目前是生物技术创新组织(BIO)和Synlogic Therapeutics的董事会成员。Nick Leschly自2010年9月以来一直担任蓝鸟首席运营官。曾是Third Rock Ventures的合伙人和创始人,在Third Rock几家投资组合公司的整体形成,发展和业务战略中发挥了不可或缺的作用,包括Agios Pharmaceuticals,Inc.和Edimer Pharmaceuticals,Inc.。另外,Nick Leschly创立了MedXtend Corporation,并担任首席执行官。其曾在Millennium Pharmaceuticals工作,领导了多个早期药物开发计划,并曾担任VELCADE的产品负责人。
Derek Adams 博士 首席科学官
Derek Adams 博士获得明尼苏达大学化学工程学士学位和伍斯特理工学院(WPI)的化学工程学位。加入蓝鸟前是Evelo Biosciences CMC的高级副总裁,在Evelo,Derek建立了临床研究的初始过程开发功能和供应链,并推动了产品开发战略。此前曾在Alexion Pharmaceuticals担任技术和战略产品开发副总裁,其职责包括开发和支持全球所有制造流程以及全球临床供应链。在Merck&Co,Inc.进行活病毒疫苗生产过程技术支持的工作。
3)产品管线调研与分析
Bluebird Bio公司产品研发管线见下表。
附表1  Bluebird Bio公司产品研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
Starbeam ALD-102 临床II/III期 ABCD1 脑肾上腺皮质营养不良
Starbeam ALD-104 临床II/III期 CD34 脑肾上腺皮质营养不良
bb-2121 临床III期 BCMA 多发性骨髓瘤
3rd-gen-CD19-CAR 临床II期 CD19 B细胞淋巴瘤, 白血病
MDR gene transfer 临床II期 / 脑肿瘤
FH-MCVA2TCR 临床II期 / Merkel细胞癌
MDR1 gene therapy 临床I期 临床I期 化疗引起的损害
CD30.CAR 临床I期 CD30 非霍奇金淋巴瘤, 霍奇金淋巴瘤
BCL11A-D12G5-2-shRNA 临床I期 / 镰刀状贫血症
bb-21217 临床I期 BCMA 多发性骨髓瘤
 
 
4)核心技术平台调研及先进性分析
Bluebird Bio研究领域集中在输血依赖性β地中海贫血,严重镰状细胞疾病,脑肾上腺髓质营养不良和复发/难治性多发性骨髓瘤的基因治疗研究方面。
目前有一款治疗地中海贫血的基因编辑干细胞产品Zynteglo,2019年获得欧盟有条件批准上市,Zynteglo是一种基因修饰的自体CD34+富集细胞,含有慢病毒BB305 LVV转染βA-T87Q-珠蛋白基因的造血干细胞HSC。基因修饰的CD34+HSC注入体内并移植到骨髓后,可以分化出表达βA-T87Q-珠蛋白的正常红细胞。
多款基因治疗和CAR-T产品进入临床后期阶段。
5)公司融资情况调研及分析
2013年3月,与Celgene合作,在肿瘤学中发现、开发和商业化治疗疾病的新型基因疗法。
2013年6月19日,首次公开募股(IPO)。
2016年6月9日,与Lonza达成战略协议,为未来产品的商业化提供支持。
2016年9月29日,与Medigene AG达成针对4个TCR免疫疗法产品的战略开发协议和许可协议协议。
2017年12月7日,与TC Biopharma合作研发用于癌症免疫疗法的Gamma Delta CAR T细胞候选产品。
2018年8月23日,与Gritstone Oncology建立合作伙伴关系,开发和商业化癌症领域的细胞治疗产品。
2019年1月7日,Bluebird Bio宣布独家许可协议,有权使用使用Inhibrx针对多个癌症进行研究的专有单域抗体(sdAb)平台,以此来开发和商业化嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。
2019年6月3日,ZYNTEGLO得到欧盟有条件上市许可。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
Bluebird Bio是全球基因治疗先锋公司,开发针对严重遗传病和癌症的基因疗法。Bluebird Bio在药物开发方面与多家公司建立战略合作或合作伙伴关系。2019年上市产品是针对干细胞的基因编辑产品,是全球首个针对非β0/β0基因型输血依赖性β地中海贫血(TDT)的产品,Zynteglo是一种一次性的基因治疗方法,可解决TDT的内在基因病因,有潜力使患者摆脱输血依赖(输血非依赖),一旦实现这一点,预计将持续终身。毫无疑问,其在干细胞基因治疗领域属于行业领导,一线梯队公司。
除此外,Bluebird Bio有多款处于临床后期的CAR-T细胞治疗产品,不过全球同类型研发企业较多,比如来自BiTE,新基以及强生/传奇生物的竞争,在这一领域未来的竞争仍然会非常激烈。
2、 Osiris Therapeutics
1)公司概况
Osiris Therapeutics ,创立于1992年,总部位于美国马里兰州Columbia,是一家在美国研究,开发,制造,营销和分销再生医学产品的公司。目前,已经在骨科,运动医学和伤口护理上有多项产品。Osiris Therapeutics专注于再生医学的创新,包括生物工程干细胞和组织基产品的开发。
Osiris Therapeutics产品包括Grafix和Stravix,用于治疗糖尿病足溃疡,静脉性腿部溃疡,压力性溃疡,动脉性溃疡和严重烧伤的慢性伤口,以及手术和创伤伤口;BIO4用于脊柱,创伤,四肢,颅骨,足部和踝部手术中的骨修复和再生;和Cartiform用于治疗膝关节和其他关节的关节软骨病变。
Osiris Therapeutics公司还开发和销售Menvivo用于修复半月板;TruSkin用于治疗慢性伤口。
2)管理/研发团队
Samson TomBack 博士 总裁/CEO
罗切斯特大学医学院和牙科学院的理学硕士学位和生物化学哲学博士学位,以及约翰·霍普金斯大学凯里商学院的综合管理专业的工商管理硕士学位。Samson Tom博士于2018年11月重新加入Osiris,担任总裁兼首席执行官。在此之前,Samson Tom博士于2016年至2018年期间担任Bioventus,LLC外科整形外科研究与发展副总裁。在他成为生物ventus之前,Samson Tom博士曾在Ethicon,Inc.(Johnson&Co.约翰逊公司(Johnson company),于2011年至2016年受雇。Samson Tom于2003年至2011年在Osiris担任多个领导职务,横跨多个职能领域,包括质量,运营,临床开发和产品开发,最终担任高级总监一职。他的任期。在Osiris之前,Samson Tom博士在Vion Pharmaceuticals,Inc.,Prevalere Life Sciences,Inc.和Bristol-Myers Squibb Company担任科学职务。
Alla Danilkovitch 博士 首席科学官
Danilkovitch博士获得了莫斯科国立大学细胞生物学的哲学博士学位以及细胞免疫学和微生物学的理学硕士学位。2015年4月至今,Alla Danilkovitch博士担任首席科学官。Danilkovitch博士于2003年加入公司,此前曾担任我们的研发副总裁,在此之前,他还担任过我们的药物发现主管。Danilkovitch博士拥有超过25年的广泛生物医学研究经验,包括干细胞生物学,免疫学和癌症研究。在2003年4月加入公司之前,Danilkovitch博士在美国国立卫生研究院国家癌症研究所,慕尼黑马克斯·普朗克生物化学研究所和莫斯科国立大学进行了研究。
3)产品管线调研与分析
Osiris Therapeutics公司产品研发管线见下表。
附表2  Osiris Therapeutics公司产品研发管线
在研产品名称 研发阶段 细胞类型 适应症
OsteoCel 美国上市 2006/9 间充质干细胞 骨折
Remestemcel-L 加拿大上市 2012
日本上市 2016
间充质干细胞 移植物抗宿主病
Grafix 美国上市 人冷冻胎盘组织的细胞
替代疗法
外伤
OTI-030 临床II期 人间充质干细胞 骨关节炎, 关节损伤
OTI-011 临床II期 自体间充质干细胞 癌症
 
 
4)核心技术平台调研及先进性分析
  Osiris Therapeutics基于在成人骨髓中发现间充质干细胞(MSCs)并经过25年的研发,对MSCs在治疗疾病的应用上是全球领先的公司。Prochymal是加拿大和新西兰首个用于治疗移植物抗宿主病的MSC药物。
Osiris Therapeutics依靠独特专有的组织冷冻保存技术,保留天然组织成分,包括间充质干细胞,生长因子和细胞外基质以及组织的固有功能。现有产品包括用于伤口覆盖物的Grafix和Stravix,用于骨修复和再生的BIO 4和用于关节软骨修复和再生的Cartiform。
Prestige Lyotechnology是Osiris拥有的独特组织保存技术,通常组织的存储和运输需要超低温设备(低于-80摄氏度),Prestige Lyotechnology有望在室温下存储和运输活组织。这项新颖的技术对科学和临床应用均具有巨大的实际意义。
5)公司融资情况调研及分析
2019年3月,英国Smith&Nephew以每股19美元的价格收购了Osiris及其再生医学产品组合,较OSIR股票90天交易量加权平均数溢价37%。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
Osiris Therapeutics专注于再生医学的应用研究,在干细胞治疗已经有三款产品上市。全球首个获准用于治疗全身性疾病的干细胞药物是由Osiris公司开发的的人骨髓来源的间充质干细胞产品,适应症为克罗恩病和儿童移植物抗宿主病。其次,Grafix 是便利治疗外伤的产品,疗效和安全性好,在上市之初推动Osiris股价达到新的高峰Osiris在干细胞转化医学的应用上处于行业领先位置,在2019年Osiris被Smith&Nephew收购,未来发展值得期待。
3、北京汉氏联合生物公司
1)公司概况
北京汉氏联合生物技术股份有限公司(简称“汉氏联合”)成立于2007年,是国家认定的高新技术企业。作为干细胞产业领域的先锋企业,汉氏联合致力于人类生命健康发展,以干细胞再生医学技术为核心,逐步形成以围产期干细胞存储、细胞及再生医学技术开发、药物研发为主导的科技平台,以精准再生医学、健康管理、医院集团、教育培训、生物护肤及国际医疗旅游为主导的医疗健康平台,旨在打造干细胞再生医学全产业链闭环。
汉氏联合专注于干细胞新药研发领域。2011年,汉氏联合集团在全球范围内率先发明以基于胎盘间充质干细胞移植治疗II型糖尿病技术,还开展了胎盘组织来源的造血干细胞的临床转化。基于汉氏联合的研发技术,共自主研发了10余款干细胞新药。
2019年,集团自主研发的1类新药“人胎盘间充质干细胞凝胶”获得国家食品药品监督管理总局(NMPA)临床试验默示许可,这是全球第一款以活的胎盘间充质干细胞与生物材料混合制备的皮肤外用药物。此外,汉氏联合研发的注射用生物制品“注射用间充质干细胞(脐带)”新药也获NMPA受理;“高活性间充质干细胞注射液” I/IIa期于2019年获得法国药监局(ANSM)临床试验许可。
2)管理/研发团队
韩忠朝 博士 董事长/总经理
韩忠朝,法国国家技术科学院院士、法国国家医学科学院外籍通讯院士、中国医学科学院北京协和医学院血液病医院(血液学研究所)教授、原所院长,教育部长江学者奖励计划特聘教授, 国家杰出青年基金获得者。国家干细胞工程技术研究中心主任、细胞产品国家工程研究中心主任、实验血液学国家重点实验室学委会主任、法国洛林大学访问教授。
共发表论文500余篇,其中在Lancet、Nature Medicine、Nature Communications、Blood和Biomaterials等国际SCI杂志发表干细胞相关英文论文300余篇。(2015-2017)连续三年入选爱思唯尔(Elsevier)发布的“中国高被引学者(MostCited Chinese Researchers)榜单。主编参编英文专著7部、中文专著9部。获授权发明专利19项。荣获国内外科技奖共27项,包括1项国家科技进步一等奖(2014)、1项国家科技进步二等奖(2009)、1项国家自然科学二等奖(2001)、6项省部级科技进步一等奖,10项省部级科技二等奖(2009)。获1998年卫生部有突出贡献中青年专家、2005年全国华侨华人专业人才杰出创业奖、2011年科学中国人年度人物、2013年中国产学研结合创新奖、天津市高层次科技创新型领军人才、2014年全国优秀科技工作者、2015年北京市优秀留学人员创新创业领军人才、2016年法国国家荣誉军团军官勋章等荣誉称号。 
韩之海 董事/副总经理
韩之海2004年4月至2005年,在通用电气公司,担任实习工程师,2005年2月至2008年4月,在施耐德电气公司,担任项目经理,2008年5月至2015年6月,任汉氏有限董事、副总经理,2015年7月至今任汉氏联合董事、副总经理,2010年8月至今在希诺塞尔担任总经理,2013年3月至今在贵州汉氏担任董事,2013年4月至今在汉氏广安担任董事,2013年5月至今在江西汉氏担任董事,2015年1月至今在西安汉氏担任董事。
3)产品管线调研与分析
汉氏联合公司产品研发管线见下表。
附表3 汉氏联合公司产品研发管线
在研产品名称 研发阶段 国家 适应症
人胎盘间充质干细胞凝胶 临床Ⅰ期 中国NMPA 外伤 , 糖尿病足溃疡
注射用间充质干细胞(脐带) IND 中国NMPA 移植物抗宿主病
高活性间充质干细胞注射液 IND 法国ANSM 重度下肢缺血
4)核心技术平台调研及先进性分析
自90年代至今,以汉氏联合首席科学家韩忠朝为代表的科研团队成功倡导了三次围产干细胞技术革命,成为国内甚至全球范围内围产干细胞技术研发的风向标。
公司先后在《Cell Res》,《Mult Scler》,Cell Transplant》和《Bull Acad Na tl Med》等发表间充质干细胞库的研究结果。2002年获科技部批准创建了我国唯一的国家干细胞工程技术研究中心。2011年,脐带间充质干细胞库的干细胞分离、扩增、保存和服务质量标准体系通过国际ISO9001-2008认证;全球率先发明异基因胎盘间充质干细胞移植治疗 II型糖尿病技术;全球率先发明胎盘组织来源的造血干细胞库技术平台。
5)公司融资情况调研及分析
目前汉氏联合为新三板企业,2019年,汉氏联合计划启动科创板IPO的筹备工作。
2019年5月29日,汉氏联合公告其全资子公司广州京汉生物科技有限公司购买关联股东韩忠朝先生持有的天津昂赛细胞基因工程有限公司32%的 股权,交易价格为 1736 万元。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
通过对汉氏联合生物的调研,发现在研发水平上,公司实际控制人韩忠朝是科研背景出身,曾担任中国医学科学院血液学研究所血液病医院院长,此前在法国研究、教学十年之久,曾任法国巴黎血管与血液研究室主任、法国巴黎第七大学博士生导师。
从研发进展看,公司有3个剂型(脐带间充质干细胞注射液、胎盘间充质干细胞凝胶、高活性间充质干细胞注射液)、9个适应症即将进入临床试验阶段。
注射用间充质干细胞(脐带)用于治疗移植物抗宿主病的项目、人胎盘间充质干细胞凝胶均已经获得国家食药监局受理;高活性间充质干细胞注射液治疗重度下肢缺血于今年3月获法国药监局(ANSM)正式受理。
目前,公司收入主要来自干细胞行业比较低端的存储业务,这部分收入占比高达98%。国内至今也还没有一款干细胞产品面世。
4、上海爱萨尔生物
1)公司概况
上海爱萨尔生物科技有限公司(IxCellBIOTECHNOLOGYCo.,Ltd)成立于2013年8月29日,以iPSCs(inducedPluripotentStemCells)技术为核心、以提供正常人和患者自身的多种组织器官细胞为主要业务的生物科技公司,旨在为基础医学研究、临床疾病治疗、新药筛选及药效评估提供一个接近于人体的研究模型。
上海爱萨尔生物与IPSCs美国威斯康辛大学麦迪逊分校有紧密的研发合作关系,为本公司产品及技术提供了强有力的技术保障。目前,爱萨尔公司研究组已成功使用非整合质粒为载体,实现无病毒痕迹(nonefootprintmethod)的体外诱导方法制备iPSCs细胞,在特定培养条件下,可分化成多种不同细胞,包括人体肝细胞、心肌细胞和神经细胞等,可用于新药筛选、毒性测试,药代动力学研究。
在科研方面,可用于各类疾病的研究模型,特别是阿尔兹海默综合征、抑郁症等重大疾病以及地中海贫血、蚕豆病等基因突变型疾病。在药筛方便,当iPSCs系有一定规模后,由于其具有共同的疾病特征,适合进行药物筛选及新的诊断治疗方法的开发。在临床治疗方面,可利用健康人的iPSCs或者对疾病iPSCs通过基因编辑技术等技术修复后进行疾病的治疗。未来可结合生物3D打印技术,进行组织器官的再生。
2)产品管线调研及分析
上海爱萨尔公司产品研发管线见下表。
附表4 上海爱萨尔公司产品研发管线
在研产品名称 研发阶段 注册分类 适应症
人脐带间充质干细胞注射液 临床Ⅰ期 治疗用生物制品一类 膝关节骨关节炎
 

3)公司优劣势及未来发展总结分析
上海爱萨尔公司目前有1款产品获得CDE临床默示许可。爱萨尔公司的平台优势主要有采用无转染痕迹(None Foot Print)、无滋养层培养的体外诱导方法,将外周血单核细胞或皮肤细胞诱导成患者个体化的iPSCs细胞系(IxCell™ iPSCs)。利用自主研发的神经干细胞定向诱导分化系统,将iPSCs分化为神经干细胞(IxCell™-Neural Stem Cells)。以专有的体外分化技术,将IxCellTM-iPSCs细胞系诱导分化成高纯度的人源性心肌细胞,即IxCellTM-Cardiomyocytes(IxCellTM-CMs),具有心肌典型的自发性电活动及其它心肌细胞电生理特性,在外界刺激下表现出心肌细胞特有的电生理和生化反应。iPSCs来源的肝脏细胞制备,具有模拟人体体内程度高,重复性好,来源方便稳定,数量无限制,细胞纯度高(大于80%),无伦理道德争议等优点。
因此,IxCellTMiPSCs为疾病基础研究、个体化诊断及个体化治疗方案的制定提供最大限度模拟临床疾病的体外细胞模型。综合来看,爱萨尔公司目前属于生物技术型公司。

附件4、免疫细胞治疗重点企业调研分析
1、 Juno(CAR-T)
1)公司概况
Juno Therapeutics成立于2013年,公司位于美国华盛顿州西雅图,公司前身是FC Therapeutics,Inc.,于2013年10月份改为现用名。Juno公司是一家开发CAR-T细胞与T细胞受体T(TCR-T)细胞疗法的先锋企业,这是一类可以靶向多种靶点、治疗多种癌症类型的新型细胞疗法。
2016年4月8日,Juno Therapeutics与药明康德宣布在中国建立上海药明巨诺生物科技有限公司(JW Biotechnology Co. Ltd),双方将结合Juno世界领先的嵌合抗原受体技术(CAR-T)和T细胞受体(TCR)技术,以及药明康德世界一流的研发生产平台及公司丰富的中国本地市场经验,联合打造中国领先的细胞疗法公司,为血液肿瘤和实体肿瘤病人开发创新的细胞免疫疗法。
2018年01月22日,Celgene公司与Juno Therapeutics(联合宣布了最终合并协议,即Celgene同意收购Juno。Celgene公司将每股支付87美元现金,或以总计约90亿美元的现金与有价证券完成此次收购(此前Celgene已经获得了Juno公司9.7%的流通股)。
2)肿瘤免疫产品管线调研与分析
Juno的研发管线见下表。
 
附表5  Juno公司研发管线
产品名称 研发阶段 靶点 适应症
JCAR017 临床III期 CD19 非霍奇金淋巴瘤(NHL)
JCAR014 临床II期 CD19 与Dualumab联用治疗复发型非霍奇金淋巴瘤
JCAR015 临床II期 CD19 急性淋巴细胞白血病, 非霍奇金B细胞淋巴瘤
JCAR016 临床II期 WT1 AML,非小细胞肺癌,间皮瘤
JCARH-125 临床II期 BCMA 急性淋巴细胞白血病, 非霍奇金B细胞淋巴瘤
JCAR018 临床I期 CD22 复发或难治性cd22表达的B细胞恶性肿瘤
儿童及成人患者(ALL和NHL)
JCAR023 临床I期 L1CAM 儿童神经母细胞瘤
JCAR020 临床I期 MUC16 卵巢癌
JCAR024 临床I期 ROR1 非小细胞肺癌三阴性乳腺癌
LeY 临床I期 Lewis Y (LeY)
血型抗原
肺癌
BCMA 临床I期 BCMA 多发性骨髓瘤
 
如表所示,Juno公司拥有研发进度仅次于已上市两个CAR-T产品的JCAR017。此外还有多个候选CAR-T产品,且针对多个实体瘤适应症。
3)产品技术先进性分析
Juno目前在治疗癌症方面,已与弗雷德·哈钦森癌症研究中心、西雅图儿童研究所、Memorial Sloan Kettering癌症研究中心达成合作,其临床研发实力雄厚。
目前公司拥有两大技术平台,分别针对CAR-T和TCR-T细胞治疗产品。目前进入临床的有多个针对B细胞恶性肿瘤及实体肿瘤治疗的细胞免疫疗法候选产品,其中多个产品在难治性白血病以及淋巴瘤的临床试验中都显示了积极的临床反应。未来Juno Therapeutics将致力通过其细胞平台开发更多创新产品,用于治疗更多种类的癌症及相关疾病。
2、 Cellectis公司(CAR-T)
1)公司概况
Cellectis是一家拥有19年基因编辑研发经验的生物制药公司,利用免疫系统来靶向和根除癌症。Cellectis的CAR-T产品与定制化自体型CAR-T免疫疗法不同,其使用基因编辑技术,从健康捐赠者体内获取T细胞以建立更低成本的“现货供应”(off-the-shell)的通用型CAR-T产品(UCART),可立即为所有地区的患者提供,为治疗过程节约时间。另外,对于没有足够的T细胞进行自体CAR-T治疗的患者,Cellectis可以根据患者自身的T细胞在体外生成T细胞。
目前Cellectis公司有两个UCART产品正处于临床实验阶段,UCART19和UCART123。其中UCART19携带靶向CD19的CAR,主要用于治疗急性淋巴白血病(ALL);UCART123携带靶向CD123的CAR,CD123主要在急性髓细胞性白血病(AML)以及BPDCN的白血病细胞上表达。
Cellectis在纳斯达克全球市场(股票代码:CLLS)和泛欧交易所的Alternext市场(股票代码:ALCLS)上市。
2)肿瘤免疫产品管线调研与分析
Cellectis的研发管线见下表。
附表6  Cellectis公司研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
ALLO-501 临床Ⅱ期 CD19 治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)
UCART19 临床I期 CD19 急性淋巴细胞白血病
UCART123 临床I期 CD123 急性髓细胞白血病, 母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤
UCART22 临床I期 CD22 复发性难治性CD22阳性B细胞急性淋巴细胞白血病
UCARTCS1 临床前生产 CS1 多发性骨髓瘤
 
如表所示,Cellectis公司目前拥有三个进入临床阶段的UCART产品,主要针对血液系统肿瘤。针对多发性骨髓瘤的UCARTS1尚未申请临床。
3)产品技术先进性分析
实际上,自体型CAR-T细胞的优点是能避免发生排异反应,但是缺点也不少:第一,自体型CAR-T疗法需要足够数量的来自患者自身的T细胞,而实际上在老年或经过多次化疗的晚期肿瘤病人及婴幼儿患者中,T细胞的数量中极为有限,难以达到 CAR-T 细胞治疗的要求;第二,自体型CAR-T细胞只有患者患病后才开始进行制备,而对高危病人来说时间就是生命;第三,疗效的个体差异化较大,不同患者的T细胞响应 CAR-T 基因编辑的效率不一样,因此可能会带来不一样的治疗结果;第四,自体型CAR-T疗法成本高,对制备医院设施要求高,耗时久。
而UCART的出现,对上述自体型CAR-T产品的缺点进行了改善,其技术先进性表现在:第一,UCART疗法的T细胞供体为健康年轻人,通过基因编辑技术制备的UCART可以冻存后运达全世界任何医院,同时为多位患者的治疗提供高效的治疗方案。第二,UCART是提前制备好的通用型CAR-T产品,患者可以即得即用,大幅度提高医治效率;第三,具有更低成本:据 Cellectis 预计,一次性注射治疗成本大约只需 4000 美元,比起诺华 Kymriah®的47.5万美元和吉利德 Yescarta®的37.3万美元可不是便宜了一点。
3、科济生物(CAR-T)
1)公司概况
科济生物成立于2014年10月,是中国首家专注于嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)免疫治疗的创新型企业。科济生物开展了全球首个针对肝细胞癌的 CAR-GPC3 T临床试验、针对胶母细胞瘤(GBM)的EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T的临床试验,针对胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶点治疗的CAR-T的临床试验,以及应用人源化CD19 CAR-T治疗白血病及淋巴瘤临床研究。
  1. 管理/研发团队
李宗海 博士 创始人/董事长 首席执行官/首席科学官          
上海交通大学博导上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室研究员、PI、上海市优秀学术带头人、上海市青年科技英才、上海市卫生系统新百人、教育部新世纪优秀人才、发表论文近80篇,申报发明专利近80件、中南大学湘雅医学院MD、复旦大学博士 。    
王华茂 博士 联合创始人 首席运营官
创建多家生物医企业、近10年生物医药公司管理经验、近20年细胞与基因治疗研发经验、复旦大学博士。
陈海鸥 CPA/MBA 执行副总裁(财务管理)
超过15年资本运作及财务管理领导经验、深圳鹏飞会计师事务所创始合伙人、桂林华诺威基因药业有限公司首席财务官、中南大学工商管理硕士、中国注册会计师。
李新燕 博士 高级副总裁(医学/注册/战略/运营)           
18年创新药物研发管理经验,包括CMC、临床前研究、临床研究、医学及注册事物等。近10年医学院免疫学教学和科研经历.5年内科临床工作经验。曾担任昆药集团公司首席医学官,上海泽生科技开发公司首席医学官、常务副总经理等重要职位。苏州大学内科学(肿瘤)博士,免疫学硕士。法国蒙彼利埃医学院访问学者。
Leigh J.Hsu 博士 高级副总裁(商务拓展)
近20年生物医药行业商业交易经验、Lpath(纳斯达克:LPTN)前战略及业务拓展副总裁、在Lpath公司同辉瑞公司5亿美元的商业许可交易中发挥了重要作用、美国加州大学圣迭戈分校分子病理学博士。
马洪 博士 高级副总裁(临床开发)
资深临床肿瘤学家,肿瘤免疫细胞治疗及孤儿药研发领域超过20年经验;曾担任Immatics,Bellicum,Endocyte等公司高级管理职务;美国/欧盟多项细胞治疗IND/CTA临床申报及监管经验经验。
贾捷 博士 副总裁(战略合作)
国家“千人计划”青年项目入选者、中科院及美国克利夫兰医学中心(Cleveland Clinic)从事超过16年的研究、在Cell,Nature等著名学术期刊发表20余篇论文、多本学术期刊的编委会成员、中科院博士。
汪薇 博士 副总裁(临床开发)
在辉瑞、诺华等制药公司高级管理职务、从事十余年的临床开发,医学事物、药物警戒等工作、6年内科执业医师、复旦大学博士。产品管线调研与分析。
3)产品管线调研与分析
科济生物的研发管线见下表。
附表7  科济生物公司研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
CAR-CD19 T cell therapy 临床Ⅱ期 CD19 白血病, 非霍奇金淋巴瘤
Anti-EGFR CAR-T cell therapy 临床Ⅰ期 / 成胶质细胞瘤
CAR-CLD T 临床Ⅰ期 / 胃癌,胰腺癌
Recombinant humanized anti-Claudin 18.2 monoclonal antibody 临床Ⅰ期 CLDN18 实体瘤
CAR-GPC3 T 临床Ⅰ期 GPC3 胃癌, 乳腺癌, 肺癌,
肝细胞癌
CAR-BCMA T 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 多发性骨髓瘤
 
 
如表所示,科济生物目前拥有1个临床二期产品,5个临床一期产品。科济生物CAR-T产品除了针对循环系统肿瘤外,还开发了多个针对不同实体瘤的CAR-T产品,具有良好的差异化。
4)核心技术平台调研及先进性分析
科济生物拥有一大批具有自主知识产权的技术储备。公司拥有包括第四代CAR-T技术在内的八十多项国内外专利技术,自主构建了研发肿瘤靶向抗体的的全人抗体库与人源化抗体技术平台,自主研发了能够覆盖大部分实体瘤及血液肿瘤的高效特异性CAR-T等候选产品。 科济生物开展了针对GPC3、EGFR/EGFR VIII 、Claudin18.2等靶点的全球首创的实体瘤CAR-T临床试验,多个项目获得了新药创制国家十三五重大专项支持。
5)公司融资情况调研及分析
通过调研,将科济生物融资及子公司成立情况总结如下:
2014年10月,公司成立(注册资本5000万元);
2014年11月,完成A轮融资(1000万人民币);
2015年10月,ESOP平台上海科集投资管理合伙企业(有限合伙)设立;
2016年1月,完成B轮融资(3000万美元,估值1.73亿美元,由KTB Ventures、Jolly Innovation Ventures领投,其他参与者还包括Kaitai Capital 和 JIC GenesisFountain Healthcare Ventures等)
2016年4月,完成香港子公司注册;
2016年5月,完成美国子公司注册;
2016年8月,公司ESOP首次授予管理团队及核心员工激励股权。
2018年4月,完成Pre-C轮融资(6000万美元,光量资本领投)
2018年9月,佐力药业(持有科济生物9.32%股权)表示,科济生物或相关方有在境外上市计划,但目前尚未正式启动。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
通过研发管线来看,科济生物在CAR-T治疗实体瘤方面走在了国际前沿,在肝癌、脑癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等方面都有产品线布局,目前有3个产品处于临床研究阶段。同时,科济生物还在积极筹划到美国启动临床研究,拓展国际市场。这使得科济生物成为区别于循环系统肿瘤“大流”的CAR-T领域的独角兽企业。
截止2018年7月12日,科济生物的CAR-BCMA T(研发代码CT053)在临床试验中呈现出良好的有效性和安全性,共有17例R/R MM受试者接受单剂CT053输注,所有受试者在接受CT053单次注射后1-3天均在外周血检测到CAR-T细胞扩增,14例有效性评价的受试者在CT053输注后6-4周后至少达到部分缓解及以上疗效,总缓解率(ORR)达到100%,非常好的部分缓解(VGPR)及完全缓解(CR/sCR)的比例为78.6%。安全性数据显示,所有患者均能耐受该治疗,有5例受试者发生细胞因子释放综合征(CRS),包括4例2级,1例3级,于细胞输注后第1-13天内发生,使用托珠单抗等治疗后均于2-6天内症状缓解。
以上试验结果进一步推动了科济生物成为国内实体瘤CAR-T研发企业的领导者地位。
4、马力诺生物(CAR-T)
1)公司概况
北京马力喏生物科技有限公司成立于2015年,由世界著名免疫学家陈思毅教授创立,是致力于肿瘤免疫治疗,特别是结合免疫闸门抑制及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术的生物制药公司,银河生物(股票代码:000806)于2016年底对其进行了增资收购。
公司致力于结合免疫闸门抑制、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术进行肿瘤免疫治疗产品的开发,并按照国家相关的法律法规,与多家知名三甲医院例如北京大学附属肿瘤医院、首都医科大学附属北京友谊医院等合作开展临床试验。公司与美国南加州大学Norris癌症免疫治疗综合研究中心合作,在陈教授领衔的USC科研团队及专家团队支持下,致力于肿瘤免疫治疗技术和产品的转化医学研究。
目前马力喏在北京亦庄生物医药园建有GMP(生产质量管理规范)标准C级车间,具备CAR载体、重组蛋白及质粒、CAR-T细胞的生产和制备平台;拥有具有国际专利和自主知识产权的一系列CAR载体、CAR-T细胞的生产和制备技术;具备产业化条件的生产工艺和标准的质控体系。马力喏也是目前少数几家能够建立起符合CFDA要求的GMP车间的企业。
2)管理/研发团队
陈思毅 博士 首席科学家
国际级免疫学家,现任美国南加州大学Norris综合肿瘤中心终身教授、美国贝勒医学院终身教授职位,从1990年开始做细胞免疫治疗方面的基础研究,领导多学科人才组成的科研团队一直致于肿瘤免疫治疗和基因治疗的基础研究及临床转化,拥有近百项国际领先肿瘤免疫治疗的专利技术和产品。
宋海峰 博士 总经理
1973年出生,肿瘤学博士。先后承担国家“重大新药创制”科技重大专项、国家高技术研究发展计划(863计划)等10余项国家和省市级科研基金项目,发表近20 篇研究论文。2006-2015年担任北京英默生物科技有限公司/北京益诺勤生物技术有限公司副总经理/技术总监,2009年起兼任山东省医药生物技术研究中心研究员、山东省医学科学院微生物与生化药学硕士指导教师。2016年8月至2017年5月担任公司总裁助理。现任银河生物公司董事、副总裁;马力喏生物总经理。
3)产品管线调研与分析
附表8 马力喏公司研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
Anti-CD19 4-1BB-costimulatory chimeric antigen receptor T cell therapy 临床I期 CD19,3-1BB B细胞淋巴瘤
Anti-PDL1 chimeric switch receptor modified T-cell therapy 临床I期 PD-L1 实体瘤,
胶质母细胞瘤
Anti-mesothelin CAR T-cell therapy 临床I期 Mesothelin 癌症
Anti-EGFRvIII CAR T-cell therapy 临床I期 EGFR 成胶质细胞瘤
 
如表所示,马力喏目前拥有4个CAR-T产品进入临床一期,包括2个针对实体瘤的产品。
4)核心技术平台调研及先进性分析
公司开发的国际上领先的创新型eCAR-T技术,与单载体的CAR T技术相比,在有效性方面更具优势,且在临床实验中已经得到了验证。目前开展的临床实验范围包括白血病、淋巴癌、脑胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症的CART治疗。
5)公司融资情况调研及分析
2015年8月,公司成立,注册资本3333万元;
2016年12月,银河生物对北京马力喏生物科技投资1.2亿元,获得马力诺50%股权。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
相比于国外的技术,马力喏改良型抗CD19 CAR-T细胞在病人体内缓慢及持续扩增,反应较温和、平缓,避免了猛烈的细胞因子释放,同时有持久疗效。与国外最新数据相比,该改良型抗CD19 CAR-T细胞无论是疗效,还是安全性,均明显优于国外几个主流、目前行业领先的CD19 CAR-T细胞产品。
5、NantKwest公司(CAR-NK)
1)公司概况
NantKwest是一家创新的临床阶段免疫治疗公司,专注于利用先天免疫系统的力量,利用自然杀伤细胞治疗癌症、传染病和炎性疾病。
NantKwest在实施精准癌症医疗方面有着独特的定位,有可能改变目前癌症护理的范式。自然杀伤细胞是人体中古老的细胞,被设计用来识别和检测细胞在压力下或感染。NantKwest公司的“现货供应的”(通用型)CAR-NK细胞平台旨在从人体中摧毁癌症和病毒感染细胞。我们的NK细胞的安全性以及它们对多种癌症的活性已经在美国、加拿大和欧洲的多个一期临床试验中进行了测试。除了我们的NK细胞能够作为“现成”的活药物在门诊环境中使用外,它还可以作为一种通用的基于细胞的治疗方法,不需要个性化的患者匹配。此外,我们的基于NK细胞的平台已经被生物工程结合嵌合抗原受体(CARs)和抗体受体,以进一步优化靶向性和治疗性疾病的效力。
2)管理/研发团队
Patrick Soon-Shiong 医学博士 董事长/CEO
医学博士,医生、开发的Abraxane药物已获得FDA批准用于治疗转移性乳腺癌、肺癌和晚期胰腺癌的一线用药。博士期间发表了100多篇科学论文,并发表了超过230项全球专利技术。从医期间进行了世界上首个封装式人体胰岛移植、首个工程化胰岛细胞移植,以及首只猪对糖尿病人胰岛细胞移植。1990年代在美国国家航空航天局(NASA)从事干细胞和纳米技术的研究。1991年,他成立了一家生物技术公司开大新型纳米颗粒抗癌药物;从1997年到2010年,宋雄博士担任两个全球制药公司的创始人、董事长和首席执行官:American Pharmaceutical Partners和Abraxis BioScience公司。2008年,将美国制药合作伙伴(NASDAQ: APP)出售给费森尤斯;2010年,将Abraxis bioscience以大约38亿美元的价格出售给Celgene。目前担任NantWorks的董事长兼首席执行官,并任加州大学洛杉矶分校无线健康研究所执行主任、美国银行全球顾问委员会成员、加州大学洛杉矶分校外科副教授、伦敦帝国理工学院客座教授、微生物学、免疫学和分子遗传学教授、加州大学洛杉矶分校纳米系统研究所生物工程教授。荣获富兰克林研究所奖。梵蒂冈教皇关键远见奖。
Barry J. Simon 医学博士 总裁兼首席行政官
于2007年至2015年担任公司总裁兼首席执行官,自2015年起担任公司总裁兼首席运营官,目前担任公司总裁兼董事。还担任Cue BioPharma(NASDAQ:Cue)董事会主席和Viracta Therapeutics董事。曾在Roche(VTX:ROG)、Roche Labs、Connetics Corp.(纳斯达克:CNCT)、Immunomedics(纳斯达克:IMMU)、Immusol、NorthSound Capital,LLC和HealthPro BioVentures担任副总裁、高级主管和顾问职位。曾领导过产品和投资组合的剥离和收购;工作经验跨多个治疗领域包括肿瘤学、病毒学、眼科、皮肤科。参加了伦敦商学院和达特茅斯学院阿莫斯塔克商学院的企业培训项目。西蒙博士在传染病、麻醉学和内科接受过临床培训,并在纽约州立大学健康科学中心获得医学博士学位。
Leonard S. Sender,医学博士 高级副总裁(儿科、青少年肿瘤医学)
于2016年加入Nantkwest,担任其儿科、青少年肿瘤医学事务高级副总裁。曾任CHOC(橘子郡儿童医院)现代癌症研究所的医学主任,曾在加州大学NCI指定的Chao Family Comprehensive Cancer Center担任临床肿瘤医学主任。拥有超过25年的治疗小儿、青少年和成人癌症患者的经验。2010年,他创办了青少年和青年肿瘤学会和《青少年和青年肿瘤杂志》,并分别担任会长和主编。在南非约翰内斯堡金山大学获得医学博士学位,随后在加州大学欧文分校接受儿科培训,并在洛杉矶儿童医院接受儿科血液肿瘤学培训。
John H. Lee 医学博士 高级副总裁(成人肿瘤医学)
于2016年加入Nantkwest,担任成人医疗事务高级副总裁。曾在Sanford Medical Center担任头颈外科医生和HPV研究主任。自2012年以来在Sanford Foundation董事会任职,在南达科他大学担任教学任务,并担任美国外科医生学院院长。发表了40多篇论文,并在多个国家和国际会议上发表过演讲。获得ASCO杰出癌症临床医师奖和NCI SPORE审稿人。在明尼苏达大学获得医学博士学位,在斯坦福大学获得学士学位。医学博士。
Hans G. Klingemann 医学博士 研发副总裁
自2012年全职加入公司以来,一直担任公司研发副总裁,是NK-92细胞系的发现者和公司的联合创始人。在德国维尔茨堡大学医学院获得医学博士学位,在德国马尔堡大学获得博士学位。在西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心接受了诺贝尔奖得主埃德·托马斯博士的干细胞移植专业培训。在加入NantKwest之前曾担任波士顿塔夫茨医学中心(Tufts Medical Center)骨髓和干细胞移植项目主任和血液恶性肿瘤主任。担任芝加哥拉什大学医学中心骨髓移植和细胞治疗科主任,在那里他建立了芝加哥地区第一个临床GMP细胞治疗设施。在过去的25年里,主持了国家癌症研究所(National Cancer Institute)资助的一项编辑患者免疫基因来对抗癌症研究,发表了200多篇论文,并为干细胞移植书籍的作者和编辑。多年来一直被选为波士顿的顶级医生,并被《美国新闻与世界报道》(US News and World Report)评为美国首屈一指的肿瘤学家之一。
3)产品管线调研与分析
Nantkwest研发管线见下表。
附表9  Nantkwest研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
haNK®+avelumab+NCV 临床Ib/II期 NK+PDL1 三阴性乳腺癌,
头颈癌,胰腺癌
haNK®+avelumab+IL-15 融合蛋白 临床I期 NK+PDL1+IL-15 默克尔细胞癌
haNK®+rituximab+IL-15 融合蛋白 NK+CD20+IL-15 惰性B细胞淋巴瘤
CD19.t-haNK™ + avelumab + IL-15
融合蛋白
临床前 CD19+CAR-NK+PDL1+IL-15 CD19+急性淋巴细胞白血病;弥漫性大B细胞淋巴瘤
PD-L1.t-haNK™ + avelumab + IL-15
融合蛋白
CAR-NK+PDL1+IL-15 PD-L1 高表达非小细胞肺癌或实体瘤
Her2.t-haNK™ + avelumab + IL-15
融合蛋白
CAR-NK+HER2+IL-15 HER+乳腺癌或胃癌
 
 
如表所示,目前 Nantkwest公司有两大类CAR-NK产品在研,一类是抗体介导的NK细胞产品,其细胞表面有能与某一种抗体结合的高亲和力受体,以增强该抗体对癌细胞的杀伤作用,商品名为haNK®;一类为CAR-NK产品,即联合抗体介导杀伤和CAR-NK的双重作用,商品名为t-haNK。目前两个抗体介导的NK细胞产品已进入临床阶段,三个t-haNK产品处于临床前研发阶段。
4)核心技术平台调研及先进性分析
拥有三大技术平台,分别是haNK®、taNK®、t-haNK技术平台。haNK®平台研发抗体介导的NK细胞产品,其细胞表面有能与某一种抗体结合的高亲和力受体,以增强该抗体对癌细胞的杀伤作用;taNK®平台研发CAR-NK细胞,基于NK细胞工程结合嵌合抗原受体以靶向癌细胞表面的肿瘤特异性抗原。t-haNK平台即联合抗体介导杀伤、CAR以及NK细胞自身的杀伤等的多重作用的细胞技术平台。
5)公司优劣势及未来发展总结分析
公司基于CAR-NK细胞的多平台技术,使得研发的CAR-NK细胞产品具有如下优点:像通用型CAR-T细胞一样实现“现货供应”,不需要临时为不同患者制备生产细胞;不需要收集患者的白细胞,免除了侵入性的操作程序;NK细胞的清除和多次给药可以降低不良事件的风险,具有良好的安全性;成本低,批量生产CAR-NK细胞,为肿瘤患者减轻经济负担。
鉴于上述突出的产品优势,以及公司研发核心团队的资深研发背景,NantKwest在不久的将来或可成为全球CAR-NK领域的领军企业。
6、 iCell Gene Therapeutics公司(CAR-NK)
1)公司概况
iCell Gene Therapeutics位于美国纽约州长岛高科技孵化园区,中国子公司为归气丹生物医药有限公司。公司主要从事人类疾病治疗领域的免疫产品研发与生产,拥有多位国际顶级科研专家和临床专家,具有世界一流的技术设备及成熟稳定的研发平台,目前已获29项国际专利。公司的CARvac、T细胞靶向CAR、复合CAR和非基因编辑的通用CAR的临床研究正在美国和中国进行。公司已获得美国FDA T细胞癌症孤儿药物的生产资格,并在多个医院内展开临床实验,于现阶段同时在中国进行T细胞癌症、白血病以及其他自身免疫性疾病的临床实验。
2)管理/研发团队
马钰波 博士 iCell Gene与归气丹公司的董事长兼创始人
暨南大学毕业后于美国南阿拉巴马大学医学院获得博士学位,先后在布朗大学和哈佛大学医学院进行博士后和住院医生训练。曾获得的奖项有美国国立卫生研究院博士后研究奖学金、布朗大学杰出研究员、美国国立卫生研究院事业发展奖,拉斯维加斯最佳研究科学家奖。
马博士曾担任阿肯色大学医学院病理学系助理教授、内华达癌症研究所诊断顾问临床实验室主任、内华达癌症研究所病理学系医生、流式细胞仪实验室病理学教授和医学系主任、内华达癌症研究所流式细胞仪实验室的干细胞研究项目主任、内华达癌症研究所教授。现任纽约州立大学石溪分校教授,临床医师,中国医学科学院北京协和医学院苏州方舟研发中心教授、博士生导师。
在哈佛医学院期间马博士在世界上第一次使用Sal2诊断和治疗癌细胞,并且获得发明专利。最近的两年马博士的团队使用iPS细胞在动物模型上进行的血友病、白血病及糖尿病的实验研究获得了举世瞩目的成果,几篇文章发表在美国国家科学院院报上,其实验室的这些研究项目也分别得到了美国国家卫生研究所、澳大利亚Sherman集团等多个机构的资助。马博士是《Journal of Biological Chemistry》杂志的编委会委员,拥有4项的美国发明专利,在Nature Cell Biology、PNAS和Blood等著名杂志上发表SCI论文50余篇。
3)产品管线调研与分析
iCell Gene Therapeutics研发管线见下表。
附表10  iCell Gene Therapeutics研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
CARvac 临床I期   B细胞恶性肿瘤;多发性骨髓瘤
T-Cell Targeted 临床I期 CD4 复发和难治性T细胞白血病和淋巴瘤
Compound CARs 临床I期   急性髓细胞白血病;多发性骨髓瘤
临床前   自身免疫性疾病
通用型CARs 临床前   未公开
 
如表所示,目前公司的CARVac和CAR-T产品均进入临床阶段,其中CARVac是增强型CAR与“肿瘤疫苗”的结合,以调动全身免疫细胞抵抗疾病。CAR-T产品有单一CAR和多靶点CAR等不同产品。
4)核心技术平台调研及先进性分析
公司拥有四个主要的技术平台:CARVac平台:将新一代增强后的CAR与“肿瘤疫苗”结合以调动全身免疫细胞抵抗疾病;T细胞靶向CAR平台:治疗罕见和危险的,且没有其他选择的T细胞恶性肿瘤的CAR;复合CAR平台:在单个T细胞上表达独立的多靶向CAR,以更有效地对抗并防止肿瘤复发;通用CAR:非基因编辑,且持久的现成NK细胞通用CAR,以扩大疾病治疗目标和减少生产成本。
和普通CAR-T细胞相比,CARVac的优势在于将肿瘤靶点和肿瘤疫苗相结合,除了普通CAR-T通过肿瘤抗原介导的特异性杀伤外,还通过疫苗效应把全身免疫系统调动起来产生杀伤,使杀伤肿瘤效应更强烈更持久。此外该种CAR-T可以改变体内的淋巴细胞亚群,减少排异。
5)公司融资情况调研及分析
目前尚无关于iCell Gene Therapeutics及其中国子公司归气丹生物的融资公开。以下对公司成立及其合作项目情况进行调研:
2015年10月10日,归气丹生物医药(深圳)有限公司成立,注册资本为100万元;
2018年10月,iCell Gene Therapeutics与LineaRx签约建立针对CD19靶点的CAR-T疗法LinCAR-T19的研究合作伙伴关系。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
iCell Gene Therapeutics公司拥有独特的四个具有独特优势的平台技术。包括把CAR和与“肿瘤疫苗”结合以调动全身免疫细胞抵抗疾病,多靶点CAR细胞产品以及通用型CAR细胞(CAR-T和CAR-NK)产品。
7、博生吉公司(CAR-NK)
1)公司概况
博生吉(PersonGen)医药科技(苏州)有限公司,致力于个性化医药技术的研发与创新,是一家由一批在海外顶尖癌症临床治疗与研究机构工作10余年的生物医药专家携手创办的、以肿瘤细胞免疫治疗技术与产品研发为主要发展目标、以临床技术服务为主要业务的高科技企业。
目前博生吉拥有国际领先水平的CAR-T、CAR-NK技术平台,并已成功研发具有国际创新性的免疫治疗抗体药物。
2)管理/研发团队
杨林 博士 董事长/首席科学官
毕业于南京大学生物系,获学士和硕士学位;毕业于中山大学生物医药研究中心,获博士学位;曾在美国Rochester大学George Whipple癌症实验室以及美国MD Anderson Cancer Center癌症生物系分别从事两个博士后工作。2008-2010年在美国MD Anderson Cancer Center淋巴瘤/骨髓瘤系担任Research Instructor;2010至今,担任苏州大学医学部特聘教授,荣获2013年江苏省高层次创业创新领军人才、2012年姑苏创业创新领军人才、2011年江苏省创新团队、2010年苏州工业园区科技领军人才称号。担任苏州大学唐仲英血液学研究中心特聘教授、博士生导师;美国MD安德森癌症研究中心访问教授;苏州市肿瘤免疫诊疗工程技术研究中心主任;苏州市现代生物制药工程重点实验室主任。美国癌症学会(AACR)会员。现任博生吉医药科技(苏州)有限公司董事长兼首席科学官。
3)产品管线调研与分析
“洗牌”前,有2款产品处于临床I/II期。目前CAR-T产品申报正在审评中(CXSL1700216 靶向CD19自体嵌合抗原受体T细胞输注剂)。
 在CAR-T产品方面,目前已成功构建了CD19、CD138、CEA、HER-2等多个靶点的CAR,前期实验数据显示,对多种恶性肿瘤细胞均有良好的杀伤作用;在前期研发成果的基础上博生吉研发团队正在积极构建更多针对临床常见恶性肿瘤的CAR。
在CAR-NK产品方面,已构建靶向CD33、MUC1、CD7等多个靶点的CAR-NK细胞。
4)核心技术平台调研及先进性分析
目前,博生吉正在与多家大型医院开展临床试验合作,同时积极准备一系列CAR-T靶点的临床试验申报工作。公司主要技术平台包括:(1)细胞治疗技术平台:CAR-T技术、CAR-NK技术、CTL技术、DC-CTL技术;(2)抗体靶向药物平台:免疫检验点抗体、纳米抗体等。
5)公司融资情况调研及分析
博生吉目前尚无融资相关信息发布,其于2015年6月,与安科公司成立子公司博生吉安科,两者分别持有合资公司51%和49%的股权。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
作为国内首家拥有CAR-T细胞/CAR-NK细胞技术服务平台的公司,博生吉已经成功构建了第二代、第三代和第四代CAR-T系统,并致力于寻找更多的治疗靶点。博生吉目前已成功构建可应用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种适应症的多个治疗靶点。
国内能够研发出一款具有疗效的抗CD19 CAR-T细胞治疗的企业不少,产业化能力将成为各家公司拉开差距的核心能力。博生吉安科已有符合GMP标准的细胞生产线,积极为CAR-T细胞治疗产品申报做准备工作,在产业化能力方面走在了行业前列,有望成为第一批具备申报临床条件的CAR-T细胞治疗企业,迈出成为行业龙头的第一步。
8、 Cell Medica(TCR-T)
1)公司概况
Cell Medica创立于2006年,是一家英国公司,总部位于伦敦,主要方向是研发、生产和销售治疗癌症和传染病的免疫细胞产品。
2)管理/研发团队
Gregg Sando创始人/CEO
在伦敦和纽约的投资银行工作后,Sando完成了他在帝国理工学院医学院的免疫学硕士学业。在意识到细胞免疫疗法领域取得的重大进展后,Sando与顶尖的临床医生和免疫学家共同创立了Cell Medica。
3)产品管线调研与分析
Cell Medica公司CAR-NK细胞产品研发管线见下表。
附表11  Cell Medica公司CAR-NK细胞产品研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
CMD-501 临床I期 GD2 神经母细胞瘤,小细胞肺癌,黑色素瘤
CMD-502 临床I期 CD19 血液恶性肿瘤
CMD-503 临床前 GPC3 肝癌
CMD-504 临床前 CSPG4 三阴性乳腺癌,胶质母细胞瘤等
 
如表所示,目前CellMedica所开发一系列CAR-NKT细胞疗法包括CMD-501、CMD-502、CMD-503、CMD-504,其中值得我们注意的是,CMD-502是一个“off-the-shelf”(现货供应)产品。
CMD-502是一种用于治疗血液癌症(具体未公开)的同种异体产品。该产品可以现货供应(off the shelf),可以容易地扩大制造规模、以便立即对患者进行治疗。CMD-502利用NKT细胞的独特特性来获取现成产品。因为NKT细胞的T细胞受体是不变的,而且不针对人类抗原。所以同种异体的CAR-NKT细胞可用于治疗移植物和宿主病患者,使其毒性降到最低。
4)核心技术平台调研及先进性分析
Cell Medica目前已经开发了3种细胞治疗研发平台,分别是活化的细胞毒性T细胞T-cellerator、嵌合抗原受体(CAR)以及重新设计的T细胞受体(TCR)。该公司拥有的EBV特异性T细胞疗法,可用于治疗进展型NK/T细胞淋巴瘤。
除CAR-NK之外,在TCR-T细胞治疗领域,Cell Medica与UCL(伦敦大学学院)以及Cell and Gene Therapy Catapult建立了合作关系。目前公司的TCR技术正在开发中,是一种优化TCR功能的遗传方法。在引入T细胞之前分离和修饰TCR的基因,否则T细胞将难以应对癌症或缺乏能够识别癌症抗原的TCR。现已开发出能够识别细胞内靶标的TCR结构,最终目标是优化TCR的活化能力以增强抗肿瘤活性。
2017年6月,Cell Medica宣布收购了Cell and Gene Therapy Catapult (CGT Catapult)的一家子公司CatapultTherapy TCR Limited(双方开始合作开发WT1-TCR-T细胞治疗技术)
5)公司融资情况调研及分析
Cell Medica在五轮融资中共获得来自五个投资方约2亿美元。公司最近的两次融资:
2014年11月25日,Cell Medica获得来自Imperial Innovations、Invesco和Woodford Investment Management的共5000万英镑的融资。
2017年3月,完成6000万英镑(约5.1亿)的C轮融资(投资者包括 Invesco Perpetual 和Woodford Investment Management管理的投资基金以及Touchtone Innovation)
6)公司优劣势及未来发展总结分析
虽然目前Cell Medica公司的临床研究大都处在早期阶段,但不可否认的是公司背后的研发力量是非常强悍的,与此同时也注意到产业化的问题,其具备发展成为细胞治疗领域的“一枝独秀”的潜力。
9、Athenex Therapeutics (TCR-T)
1)公司概况
Athenex是一家全球性的生物制药公司,于2003年成立,总部坐落于纽约州布法罗市。公司为美国纳斯达克上市公司,股票代码ATNX。Athenex专注于针对癌症的新疗法的研发和商业化,并致力于通过更有效、更安全和更简单的治疗方法来改善世界各地癌症患者的生存质量。
重庆惠源医药有限公司为Athenex在中国设立的全资子公司,为中国区的总部,也是Athenex全球供应链上的重要一环。惠源医药依托于集团的Orascovery、Mimetica、OPAL三个口服制剂技术平台,着力打造具有自主知识产权和核心技术的医药创新平台,并在麻柳沿江开发区投资建设基于现代化工业4.0的制药基地,其中有原料药、口服固体制剂、无菌制剂等智能制造系统。
2018年7月,Athenex与香雪精准合资成立Axis Therapeutics,共同开发TCR-T癌症免疫疗法,香雪精准获得500万美元的股票作为预付款、高达1.1亿美元的里程碑款项以及Axis的45%的股权。随后,香港理工大学 (理大) 与Axis Therapeutics公司携手成立免疫治疗合作研究中心,共同推进转化医学的科研发展。研究中心将就免疫疗法进行协作研究,以发展创新的癌症疗法。
Athenex 为美国纳斯达克上市公司,股票代码ATNX。
2)管理/研发团队
刘耀南 博士 董事长CEO
Johnson是一名成功的制药行政人员,在科学和企业管理方面具有广泛的领导经验。作为Ribapharm的董事长兼首席执行官,他在美国历史上发起了第二大生物技术IPO。在Ribapharm之前,他曾担任ICN制药全球研发部门主管。此前,Johnson曾担任Schering-Plough的抗病毒治疗高级总监。Johnson在同行评审的科学期刊上发表了超过250篇科学出版物和社论/评论/章节,并编辑了两本书。他是前任董事总经理,Roth Capital Partners,Chelsea Therapeutics(CHTP)董事会主席,担任审计和财务委员会主席,以及公司治理委员会以及其他公共和私人公司。目前担任港龙精细化工股份有限公司(深圳证券交易所代码:300363),以及Avalon Biomedical Management Limited,Avagenex Limited,Aiviva公司,香港X-tech Startup平台(普通合伙人和导师)等私人公司。他还是慈善项目愿景的执行委员,也是香港大学和香港理工大学荣誉教授/兼职教授,中国香港大学生物医学科学学院顾问委员。Johnson获得香港大学医学学士学位(MBBS)和医学博士学位(MD)。他也是皇家内科学院院士。Johnson自Athenex成立以来一直担任雅典证券董事会主席,并于2011年中期担任首席执行官。
Jeffrey Yordon 首席运营官兼总裁
在过去46年里曾在制药行业担任多个高级管理职位,曾任Sagent Pharmaceuticals的创始人、董事长兼首席执行长。2015年他离开公司时,Sagent Pharmaceuticals的市值为16亿美元。在此之前,曾任American Pharmaceutical Partners的首席运营官,并且是该公司的创始人之一,公司最终以55亿美元的价格被出售给费森尤斯。曾任Faulding Pharmaceuticals的首席执行官,YorPharm的首席执行官和创始人,Gensia Pharmaceuticals的首席运营官,他帮助这些公司以35亿美元以上的价格出售给Apotex, Teva和Hospira。Jeffrey Yordon成功地让四家公司上市,所有公司都以可观的回报出售给了他的股东。
Rudolf Kwan, 首席医疗官
在制药行业拥有20多年成功的全球临床开发和运营经验。曾任先灵葆雅担任副总裁兼亚太区全球临床运营区域主管,以及中新网全球临床发展副总裁。在临床运营岗位上,成功招募了中国、东南亚、澳大利亚、台湾、韩国的临床运营负责人,并为先灵葆雅在亚太地区开展中枢申请系统(CNS)药物全球临床试验搭建了基础设施。作为CNS全球临床开发副总裁,他负责先灵葆雅全球所有中枢神经系统药物的临床开发。主要成就包括为替莫唑胺(用于胶质母细胞瘤)开发和执行生物等效性注册策略,达成全球同步注册。此外,还设计和执行了多个全球发展项目。在Chiron Corporation和Smith Kline Beecham担任过类似的职位。在香港获得医学学位,随后在英国接受培训。他是美国NIH国家药物滥用研究所临床试验网络数据监测与安全委员会和协议审查委员会的成员和主席。他也是NIH几个咨询小组和拨款审查小组的成员。
David Cutler 临床发展副总裁
David为Athenex带来了转化药理学和临床研究领域重要的科学和管理专长。在加入Athenex之前,David在实验医学系的默克研究实验室和先灵葆雅研究所担任领导职务。 在他25年的职业生涯中,戴维为许多化合物在肿瘤学/免疫肿瘤学、心血管疾病和肝病方面的成功开发和注册做出了重要贡献。他的专长涵盖了各种各样的治疗方式,包括小分子,脂质体包封的化合物,靶向的细胞毒性偶联物,细胞因子,单克隆抗体和基因治疗。在先灵葆雅公司(东京),David是临床研究的高级管理人员,精简组织内的研究文化,在日本市场获得了许多新药批准。David获得萨斯喀彻温大学医学院的医学学位。随后,他在梅奥诊所,罗彻斯特以及多伦多大学和加利福尼亚大学圣地亚哥分校的内分泌与代谢方面接受了内科学科的培训。大卫在内科和内分泌与代谢方面获得认证,并且是加拿大皇家医师学院的研究员。
Kim Campbell, 首席独立董事 加拿大第19任总理
Kim Campbell是一名政治科学家和律师,曾在各级政府任职,最终在1993年成为加拿大第19任总理,也是第一位女总理。她曾担任印度事务和北部发展国务部长、司法部长和司法部长、国防部长和退伍军人事务部部长。她是第一位担任加拿大司法和国防部长的女性,也是第一位担任北约国家国防部长的女性。Campbell女士曾任加拿大驻洛杉矶总领事(1994-2000),并于哈佛大学肯尼迪学院(2001-2004)任教。她担任世界妇女领袖理事会主席,并担任国际妇女论坛主席。她曾任马德里俱乐部秘书长(2003-2006),该组织由前总统和总理组成,她是其创始成员之一。作为创始校长,她在阿尔伯塔大学(University of Alberta)设计并启动了一个开创性的领导力项目,名为彼得洛伊德领导力学院。Campbell通过相关机构、American Program Bureau和全球演讲机构就各种话题发表演讲。她是伦敦国王学院激进化研究国际中心的受托人,2006-2010年担任索尔克生物研究所的受托人。她还在几家非营利组织/咨询委员会任职,其中包括“Equal Voice)”,这是一家致力于在加拿大下议院实现性别平等的组织。
Manson Fok  Pedder Clinic主任 澳门科技大学健康科学系主任
Manson Fok是香港最大的私人外科诊所之一Pedder Clinic的主席,是澳门科技大学健康科学学院院长、大学附属医院院长、澳门健康管理及促进协会会长、世界中国医师协会审查员、中国外科医学院名誉院士、委员会委员、澳门特别行政区医务委员会委员及其他领导职务。因其在医学教育、医疗服务和跨境生物技术发展方面的卓越贡献,被授予2014年“Gusi Peace Prize in human”。2015年以来,他被任命为同一和平奖基金会的首席执行官,继续推动亚太地区的和平、合作与医疗发展。曼森于1982年在香港大学取得医学学士学位后,获委任为香港大学外科学系教授。Manson在国际高级医学期刊上发表了许多原创研究论文,并在各种学术书籍中发表了多篇关于食管手术微创治疗的章节。Manson 为Athenex发展和执行其亚洲业务战略提供建议。
3)产品管线调研与分析
如表所示,目前Athenex Therapeutics公司进入临床的CAR-NK产品就是和香雪制药合作研发的TAEST-16001。TAEST-16001目前正在国内开展临床I期研究,并已经与凯杰(苏州)签署战略合作协议共同开发伴随诊断产品,初步研究显示TAEST-16001的疗效、特异性、安全性良好。
Athenex Therapeutics公司产品研发管线见下表。
 
附表12  Athenex Therapeutics公司产品研发管线
在研产品名称 靶点 适应症 研发阶段
Paclitaxel/HM-30181A (Oraxol®) P-gp糖蛋白泵 胃腺癌, 乳腺癌, 实体瘤 临床III期
KX-01 Src激酶 光化角质病、银屑病、皮肤癌、卵巢癌
CQ-01 NA 瘙痒, 皮肤瘢痕
KX-02 Src激酶 胶质母细胞瘤 临床I期
 
Oratecan
(伊立替康口服制剂)
P-gp糖蛋白泵 实体瘤
Oradoxel
(多西他赛口服制剂)
Oratopo
TAEST-16001 NY-ESO-1 非小细胞肺癌, 实体瘤
ATNX-04  P-gp转运蛋白和CYP酶 多发性肿瘤 临床前
 
4)核心技术平台调研及先进性分析
虽然Athenex Therapeutics公司进入细胞治疗领域时间不长,但是其在其他抗肿瘤药物研发领域中已经有了多年的经验。将公司核心技术平台调研如下:
Orascovery平台:专有技术(P-gp糖蛋白泵抑制剂)是一个独特的平台,它能将原有的口服效果差而只能通过静脉注射给药的抗肿瘤药物通过口服的方式吸收。P-gp允许某些临床治疗上重要的药物(如紫杉醇、伊立替康等等)–这些直接口服往往在被肠道吸收后又通过血液回到消化道而排出体外–成为口服给药途径的药物。这种技术能让癌症患者有更好的治疗方案和更低的给药难度。我们相信这是一个更优越、安全的技术平台的基础。
Src激酶抑制平台:由Athenex 在美国的癌症研究中心发现,KX-01和KX-02共同的作用机制。它们都是非ATP竞争Src激酶抑制剂,和新的微管蛋白二聚体的微管蛋白抑制剂。此外,KX-02容易通过血脑屏障,能将大脑的免疫系统提升1/3的功效来攻击肿瘤细胞。更重要的是,比起单一的Src激酶抑制剂功能,KX-01和KX-02的多作用机制能提供更广泛、持久的抗肿瘤功效。这能将一些肿瘤药物联合治疗的功效加入到单一药物中。KX-01软膏,针对光化性角化病、皮肤癌和银屑病;KX-01口服制剂用于实体瘤和循环系统肿瘤;KX-02口服用于多形性胶质母细胞瘤(GBM)。
TCR-T免疫治疗研发平台,即与中国香雪制药合作建立的开发利用TCR介导目标识别的独特属性的细胞基础疗法平台。该平台的核心是能够首先识别具有特定肿瘤抗原特异性的内源性TCR,并增强TCR的亲和力,从而优化肿瘤识别和杀伤。这些高亲和力的TCRs可以结合到患者自身的T细胞中,将细胞转化为一种有效的抗癌疗法。
5)公司融资情况调研及分析
Athenex公司成立之初(2003年)得到超过2亿美元的私人融资和公私伙伴关系的资助,总额估计为3.75亿美元。
2015 年,Athenex公司与中国重庆市政府签订友好合作协议,旨在重庆市巴南区投资建设两个全新的制药厂。
2016 年,Athenex公司从纽约州筹集了2亿美元资金,作为该公司承诺提供制造业工作岗位的回报。
2017年5月12日递交IPO招股说明书,于2017年6月14日 IPO登陆纳斯达克,发行价11.00美元,发行600万股,募资6600万美元,股票代码:ATNX。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
Athenex公司很好地抓住了美国和中国这两个市场,在这两个国家都有研究和产品开发团队。此外,Athenex正在建立一个成熟的商业模式,即通过收购和伙伴关系将商业基础设施和供应链内在化,使专有肿瘤学产品管道的供应链风险降至最低,同时建立一个高效的抗肿瘤药物供应链。这是非常值得借鉴的商业模式。
10、天科雅生物(TCR-T)
1)公司概况
北京天科雅生物科技有限公司成立于2016年8月,位于北京中关村生命科学园。公司致力于以T细胞为最终靶向,专注于肿瘤免疫细胞治疗技术的创新性研发和产业化。通过滚动性开发系列CAR-T和TCR-T免疫细胞治疗产品,提高肿瘤的治愈率,降低肿瘤的死亡率,复发率和致残率。
公司总部在北京,目前有美国TCRCure Biopharm洛杉矶(LA)和北卡罗来那州(NC)两个肿瘤免疫细胞治疗研发中心和重庆天科雅肿瘤免疫细胞治疗临床转化中心。
2)管理/研发团队
李启靖 博士 共同创始人/首席科学家
分子免疫学家,北京大学生化及分子生物学学士,加州大学河滨分校生化及分子生物学博士,斯坦福大学医学院及霍华德休斯研究所分子免疫学博士后, 美国杜克大学医学院免疫学、分子肿瘤学和外科学终身教授。
李博士在基础免疫学研究确立了T细胞受体识别的最小单位和限速步骤,并在microRNA研究的萌芽期将其引入免疫学领域,发现了T细胞发育过程中抗原识别灵敏度的调控机制。作为第一作者和通讯作者,在包括Cell,Nature等国际权威杂志上发表论文58篇。2009年被美国《科学家》杂志(The Scientist)评为年度“敬请关注的科学家”之一(The Scientist to Watch), 2009年荣膺怀德海家族基金会(Whitehead Family Foundation)学者,并获得美国糖尿病学会青年教授奖,美国恶性肿瘤学会科研学者奖等系列奖项。其在肿瘤免疫领域的研究引起了广泛的关注。
在临床研究领域,李启靖教授着重于针对肿瘤的细胞免疫治疗新策略及免疫监控新技术的开发。李启靖教授是美国国家肿瘤中心(NCI)设立的脑瘤免疫治疗杰出中心的基础课题负责人, 负责下一代抗体嵌合T细胞(CAR-T)技术和精准化脑瘤疫苗的开发与临床试验; 并研发及应用前沿免疫组学手段,为众多正在进行中的临床试验,包括百时施贵宝公司的以PD-1和CTLA-4为靶点的抗体肿瘤治疗试验,提供免疫药效评价,鉴定新的生物标志物。
王品 博士 共同创始人/首席技术官
中国科技大学生物学学士,加州理工大学化学工程博士、博士后, 美国南加州大学工程学院(全美排名第十)化工及材料科学系、生物医学工程系、及药学系教授,Zohrab A. Kaprielian冠名讲座教授。为国际著名的生物工程及医学材料专家,在免疫调控和靶向基因及药物传递的工程改造方向的研究居于世界领先水平。作为通讯作者,先后在Nature Biotechnology,P.N.A.S,Nano Letter等国际顶级杂志发表70多篇论文,和四项已获美国国家专利局批准的专利。其实验室构建的DC细胞靶向的慢病毒载体体系已经在一个一期临床中得到应用(临床项目:NCT02122861)。
王教授一直致力于科研成果的产业转化,在美国先后参与创建了三个公司(Immune Design, EvoRx Technology,Vali Nanomedical),其中Immune Design已成功在NASDAQ上市。在转化医学研究领域上,王品教授主要集中在针对免疫生物工程的新技术开发以及在肿瘤免疫治疗中的应用。王品教授是南加大免疫生物工程中心的主任,带领团队开发新型肿瘤疫苗载体与相应的临床试验;设计和工程新一代具备智慧型功能的嵌合抗原T (CAR-T) 细胞来提高肿瘤免疫疗法的安全和有效性;探索如何利用工程改造的免疫细胞实现更有效的药物传递;并开发新工艺来实现更有效工业规模的病毒载体和免疫细胞的生产。
范盘生 博士 共同创始人/首席运营官
医学博士,工商管理硕士,生物技术产业化应用和管理专家。现为苏州大学兼职教授,苏州中药研究所特邀研究员,国家自然科学基金网上评审专家。1986至1991年期间,范盘生在苏州大学医学院药理教研室担任副主任、从事心血管疾病药理研究,期间获得了国家自然科学基金资助,发表论文多篇;1991至2005年期间,范盘生在美国俄亥俄医学院内科系担任助理教授从事自身免疫性疾病的免疫和分子生物学研究,期间在世界上首次成功建立硬皮病患者皮肤血管内皮细胞的体外培养和硬皮病患者血液内皮细胞前体细胞的体外培养。
2005年,范盘生教授进入生物技术产业领域。加入美国博诚研究中心任生产总监,负责协助美国公司创办了北京博尔诚生物科技,并回国担任其CEO,公司目前市值已达15亿人民币;2010年,作为核心成员,参与了北京旷博生物科技公司的发展和壮大(已新三板上市)。回国工作期间,先后主持或参与了三个国家重大专项、二个卫生部行业专项,一个北京市经信委产业化项目和二个北京亦庄经济技术开发区中小企业专项基金项目。范盘生从事生物技术和产业化二十多年,就职领域横跨生物医药产、学、研三个行业,既有深厚的理论知识,又有丰富的临床应用基础研究和产业化经验,在国、内外的多年研发和生产管理工作中积累了丰富的经验。
3)产品管线调研与分析
目前,天科雅公司产品尚无进入临床阶段的产品,但是其TCR-T产品线中针对宫颈癌、头颈癌和鼻咽癌的细胞治疗产品(HPV E6 TCR T cells)已在重庆、成都、广州展开临床试验或者已进入伦理审批阶段。
4)核心技术平台调研及先进性分析
公司已经建立了免疫细胞治疗相关的多个核心技术平台,包括工业化细胞治疗相关病毒载体和免疫细胞制备技术平台、单细胞测序技术平台、TCR受体库、HLA分型鉴定技术平台、生物信息数据分析平台。在上述平台基础上,公司在国内率先开发的用于宫颈癌的HPV特异性 TCR-T产品已经入组患者并开始了安全性和有效性临床研究。
TCR免疫组学和大数据分析平台:公司按国际临床检测标准建设的检测实验室,已建立包括T细胞受体库(TCR repertoire)测序技术,基于高通量测序的HLA分型技术,以高通量单细胞测序为基础的T细胞受体及转录组并行检测技术在内的一系列免疫组学技术,申请国家发明专利5项,开发了独有的TCR数据校正策略和分析算法,制定了管理规定、质量手册、操作规程等体系文件。能全面解析以T细胞为代表的机体免疫变化,捕捉肿瘤抗原特异性TCR,克隆构建针对特定HLA表型、特定肿瘤抗原的TCR数据库、质粒库及病毒库,为新一代的TCR-T免疫治疗提供技术基础。
个体化肿瘤抗原特异性TCR的克隆和组装平台:通过强大的生物信息分析能力获得突变蛋白序列和新生抗原文库,以独有的算法预测并筛选高亲和力的肿瘤抗原,结合患者的转录组测序数据,利用抗原肽或RNA疫苗技术,结合TCR免疫组学技术获得个体化肿瘤抗原特异性TCR序列并进行克隆和组装。
基于T细胞生物学特征的基因改造技术平台:通过多项独有的专利技术对T细胞进行改造,使T细胞具有高效灵敏识别抗原,抵抗免疫抑制并改造肿瘤微环境,向中心记忆性T细胞分化并长期生存等特性。与CAR-T及TCR-T靶点研发相结合,在细胞免疫治疗技术上实现持续创新。
工业化临床级的病毒转基因载体生产平台:公司目前建设有的GMP标准临床产品生产制备实验室,下设病毒载体生产中心、细胞生产中心和细胞制品检测中心3大独立功能模块,建立了符合GMP规范的细胞生产、质控、质检等系列体系文件。通过该平台,公司2017年已在重庆实验室完成了从产毒组构建到病毒载体生产到工程化细胞改造的全程作业。已经完成了3批TCR-T病毒的生产,每批病毒可满足100名患者的临床治疗需求,且每批病毒的效力均高于50%。目前,按照设计产能,天科雅可每年完成1500病人治疗所需载体的生产,可同时支持3种不同TCR-T/CAR-T,50病人/TCR-T/年的I-II期临床试验。
5)公司融资情况调研及分析
2018年6月,完成了总额超过1.25亿的A轮融资,主要投资者包括美国和中国的著名专业医疗投资者ETP、深圳分享和约印资本。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
通过对天科雅生物的调研,发现其是一家不仅致力于创新TCR-T细胞治疗产品的研发企业,也是专注于细胞治疗研发技术CRO服务的企业,如T细胞受体库测序、临床免疫监控及免疫药效评估、病毒和载体生产对外技术服务等。
 
附件5 、全球已上市干细胞产品
产品通用名 原研公司 上市地区/时间 干细胞类型 适应症
Cartistem Medipost Co Ltd 韩国(MFDS) 2012 脐带血成人间充质干细胞 骨关节炎
remestemcel-L Osiris Therapeutics Inc 加拿大 2012
日本 2016
间充质干细胞 植物抗宿主病(GvHD)
OsteoCel Osiris Therapeutics Inc 美国
2006/9
间充质干细胞 骨折
adipose-derived stem
cell therapy
Cytori Therapeutics Inc / 自体脂肪干细胞 心血管疾病,克罗恩病,
糖尿病足溃疡等
autologous limbal
 stem cell therapy
Holostem Terapie Avanzate Srl / 自体干细胞 角膜损伤
Cureskin S.Biomedics Co Ltd 韩国
2010/11
自体表皮干细胞 伤疤
lenzumestrocel Corestem Co Ltd 韩国
2015/1
自体骨髓间充质干细胞 运动神经元疾病
STR-01 札幌医科大学, 日本尼普洛株式会社 / 自体间充质干细胞 中风, 脊髓损伤
betibeglogene autotemcel
/Zynteglo
bluebird bio Inc 欧盟
2019/5/29
慢病毒BB305 LVV转染βA-T87Q-珠蛋白基因的造血干细胞HSC β地中海贫血,镰状细胞性贫血
Strimvelis San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy 欧盟
2016/5/26
利用复制缺陷逆转录病毒载体转染腺苷脱氨酶ADA到CD34+骨髓衍生干细胞中 腺苷脱氨酶缺乏
Hearticellgram FCB-Pharmicell Co Ltd 韩国
2011/7/1
自体骨髓来源的间充质干细胞 急性心肌梗塞
autologous adipose-derived stem cells (anal fistula) Anterogen Co Ltd 韩国
2013/12
自体脂肪干细胞 复杂肛周瘘(克罗恩和非克罗恩病)
t2c-001 Johann Wolfgang Goethe-Universitat Frankfurt am Main / 自体骨髓内皮组细胞 心肌梗塞
STR-01 札幌医科大学, 日本尼普洛株式会社 / 自体间充质干细胞 中风, 脊髓损伤
 

 
附件6 、国内CDE受理干细胞新药
受理号 药品名称 申请类型 注册分类 企业名称 承办日期 临床申报进度
CXSL1700188 人脐带间充质干细胞注射液 新药 3 青岛奥克生物开发有限公司 2018/12/5 在审评
CXSL1800117 人胎盘间充质干细胞凝胶 新药 1 北京汉氏联合生物技术股份有限公司 2018/11/23 2019年2月被默认许可临床试验
CXSL1800109 CBM-ALAM.1异体人源脂肪间充质干细胞注射液 新药 1 无锡赛比曼生物科技有限公司
西比曼生物科技(上海)有限公司
无锡赛比曼生物科技有限公司
2018/11/7  
CXSL1800101 注射用间充质干细胞(脐带) 新药 1 天津昂赛细胞基因工程有限公司 2018/9/30  
CXSL1700137 人牙髓间充质干细胞注射液 新药 3 北京三有利和泽生物科技有限公司
首都医科大学
2018/6/7 在审评
CXSL1800029 注射用人肌母细胞 新药 1 罗盖肌母细胞医学研究院武汉有限公司 2018/3/21  
JXSL1900126 缺血耐受人同种异体骨髓间充质
干细胞
进口   Stemedica Cell Technologies, Inc. Stemedica Cell Technologies, Inc.
九芝堂美科(北京)细胞技术有限公司
2019/11/21 在审评
CXSL1900075 自体人源脂肪间充质祖细胞注射液 新药 1 西比曼生物科技(上海)有限公司 无锡赛比曼生物科技有限公司 2019/7/10  
CXSL1900124 人脐带间充质干细胞注射液 新药 1 铂生卓越生物科技(北京)有限公司 2019/11/7 在审评
CXSL1900016 人脐带间充质干细胞注射液 新药 1 上海爱萨尔生物科技有限公司 2019/2/28 2019年5月CDE公示临床默示许可
CXSB1900004 人原始间充质干细胞 补充申请   天津麦迪森再生医学有限公司 2019/2/12 在审评
CXSL2000005 人脐带间充质干细胞注射液 新药 1 北京贝来生物科技有限公司 2020/1/11 在审评

附件7 、全球已上市CAR-T细胞治疗产品特点概况
产品通用名/商品名 原研公司 上市地区/时间 适应症 细胞制备周期 中国开发进展
Tisagenlecleucel
/Kymriah®
宾夕法尼亚大学诺华 美国 2017/8/30
欧盟 2018/8/23
25岁以下难治性或出现两次以上复发的前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者;复发或难治性大B细胞淋巴瘤 22天 与中国西比曼公司签署了在中国生产的协议
Axicabtagene ciloleucel
/Yescarta®
Kite
吉利德
美国 2017/10/18
欧盟 2018/8/23
既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL),以及源于滤泡性淋巴瘤(FL)的DLBCL(即转化型FL,TFL)。 17天 与复星医药共同设立中外合作经营企业复星凯特,引进Kite公司的CAR-T治疗产品KTE-C19

 
附件8 、已获得批准的临床CAR-T细胞治疗品种
受理号 药品名称 企业名称 办理状态 状态日期
CTR20181007 LCAR-B38M细胞制剂 南京传奇生物科技有限公司 临床II期(尚未招募) 2018-08-13
CTR20191703 非病毒载体靶向CD19嵌合抗原受体
T细胞注射液
上海细胞治疗集团有限公司 临床I期(尚未招募) 2019-08-23
CTR20190421 CAR-GPC3 T细胞 科济生物医药(上海)有限公司 临床I期(尚未招募) 2019-03-19
CTR20190470 抗CD19分子嵌合抗原受体修饰的
自体T淋巴细胞注射液
成都银河生物医药有限公司
北京马力喏生物科技有限公司
四川大学
临床I期(招募中) 2019-03-14
CTR20192479 HD CD19 CAR-T细胞 华道(上海)生物医药有限公司 临床I期(尚未招募) 2019-12-02
CTR20192478 HD CD19 CAR-T细胞 华道(上海)生物医药有限公司 临床I期(尚未招募) 2019-12-02
CTR20192705 CNCT19细胞注射液 合源生物科技(天津)有限公司 临床I期(尚未招募) 2020-01-13
CTR20192701 CNCT19细胞注射液 合源生物科技(天津)有限公司 临床I期(尚未招募) 2020-01-16
CTR20181687 FKC876 复星凯特生物科技有限公司 其他(招募中) 2018-11-16
CTR20192510 全人源BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液 南京驯鹿医疗技术有限公司 其他(尚未招募) 2020-01-14
ChiCTR1800014528 TriCAR-T-CD19细胞 天津天锐生物科技有限公司 临床I/II期正在进行 2018-01-19
ChiCTR1800019311 CD19-TriCAR-T细胞 天津天锐生物科技有限公司 临床I期正在进行 2018-11-05
ChiCTR1800018337 GPA-TriMAR-T细胞 天津天锐生物科技有限公司 临床I期正在进行 2018-09-12
CTR20181782 JWCAR029(CD19靶向嵌合抗原受体T细胞) 上海明聚生物科技有限公司 临床I期(正在招募) 2018-16-11
CXSL1800008 程序死亡受体1敲减的靶向CD19嵌合抗原受体工程化T细胞注射液 上海优卡迪生物医药科技有限公司 已发件 上海市 1054447411928 2018-03-10
 

 
附件9 、正在审批临床的CAR-T细胞治疗项目
受理号 药品名称 企业名称 办理状态 状态开始日期
CXSL1900151 GC007g注射液 苏州亘喜生物科技有限公司
亘喜生物科技(上海)有限公司
在审评审批中(在药审中心) 2019-12-31
CXSL1900147 靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞注射液 普瑞金(深圳)生物技术有限公司
江苏普瑞金生物医药有限公司
深圳普瑞金生物药业有限公司
在审评审批中(在药审中心) 2019-12-20
CXSL1900060 全人源BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液 南京驯鹿医疗技术有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2019-06-20
CXSL1900014 具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19
基因工程化自体T细胞注射液
上海优卡迪生物医药科技有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2019-02-12
CXSL1900003 非病毒载体靶向CD19嵌合抗原受体T细胞
注射液
上海细胞治疗集团有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2019-01-16
CXSL1800111 Senl_B19自体T细胞注射液 河北森朗生物科技有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-11-05
CXSL1800107 抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 合源生物科技(天津)有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-10-30
CXSL1800106 抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 合源生物科技(天津)有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-10-30
CXSL1800080 IM19嵌合抗原受体T细胞注射液
 (IM19CAR-T细胞注射液)
北京艺妙医疗科技有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-07-25
CXSL1800068 靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞注射液 普瑞金(深圳)生物技术有限公司
江苏普瑞金生物医药有限公司
深圳普瑞金生物药业有限公司
在审评审批中(在药审中心) 2018-06-14
CXSL1800062 因诺卡替-19细胞注射液 深圳因诺免疫有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-05-28
CXSL1800061 HD CD19 CAR-T细胞 华道(上海)生物医药有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-05-22
CXSL1800017 IM19嵌合抗原受体T细胞注射液
 (IM19CAR-T细胞注射液)
北京艺妙医疗科技有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-02-11
CXSL1700203 靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受体
修饰的自体T细胞
科济生物医药(上海)有限公司 在审评审批中 2017-12-27
 
附件10 、在研CAR-NK细胞治疗产品列表
细胞产品名称 研发公司 在研阶段 靶点 适应症
iC9/CAR.19/IL15-transduced CB-NK cells University of Texas M. D. Anderson Cancer Center 临床I/II期 CD19、IL-15和诱导的caspase-9型自杀基因(iC9) 血液系统恶性肿瘤
HER2.taNK NantKwest 临床I期 HER2 胶质母细胞瘤
Anti-CD33 CAR-NK92 cells 博生吉医药科技 临床前(重申报前为临床I/II期) CD33 急性髓细胞白血病
Anti-MUC1 CAR-pNK cells MUC1 实体瘤
Anti-Cd7 chimeric antigen receptor natural
killer cell therapy
CD7 白血病;淋巴瘤
Anti-cancer therapeutics AbCheck, MolMed 早期研发阶段(Discovery) NA 癌症
NK cells-based allogeneic CAR therapies Glycostem, MolMed NA 癌症
Modified natural killer
cell based therapeutics
Oxford BioMedica
 Green Cross Labcell
NA 癌症
Anti-CD22 CAR NK cell therapy Allife
Medical Science and Technology
临床前 CD22 B细胞淋巴瘤
Anti-mesothelin CAR NK cell therapy mesothelin 卵巢癌
Anti-PSMA CAR NK cell therapy PSMA 前列腺癌
Chimeric antigen
receptor natural killer cell therapies
iCell
Gene Therapeutics
NA 癌症
OGD 203 OGD2 Pharma (法国) OAcGD2 癌症
 
附件11 、在研TCR-T细胞治疗产品列表
细胞产品名称 研发公司 在研阶段 靶点 适应症
GSK 3377794 Adaptimmune, 葛兰素史克 临床II期 NY-ESO-1 脂肉瘤, 胃肠道肿瘤, 多发性骨髓瘤, 卵巢癌, 黑色素瘤
CMD 602 英国伦敦大学学院, Cell Medica 临床II期 WT1 骨髓增生异常综合征, 急性骨髓性白血病
JTCR-016 Juno Therapeutics,
弗莱德哈钦森癌症研究中心
临床II期 WT1 淋巴细胞性白血病, 骨髓增生异常综合征, 非小细胞肺癌, 恶性间皮瘤, 慢性髓细胞性白血病
NY-ESO-1/CD8/HL AA2.1-19305dp-TCR-T cells 美国国家罗斯维尔公园癌症研究所 临床II期 NY-ESO-1 实体瘤
Stem cell grafts Miltenyi Biotech 临床I/II期 CD19 癌症;血液学的障碍;免疫缺陷疾病;代谢紊乱
YT-E001 China Immunotech 临床前 NA 鼻咽癌
Adoptive T-cell
therapy
Medigene Immunotherapies 临床前 NA 癌症
TAEST-16001 广州呼吸疾病研究所
广州香雪制药
Athenex(成立Axis 合资公司)
临床I期 NY-ESO-1 非小细胞肺癌, 实体瘤
WT1 TCR-transduced T-cell therapy Takara Bio 临床I期 WT1 骨髓增生异常综合征, 急性骨髓性白血病
TBI-1201 临床I期
(无进展)
MAGE-A4抗原 实体瘤
HPV E6 TCR T cells 天科雅生物 临床前 人乳头瘤病毒(HPV)E6癌蛋白 HPV阳性的头颈癌和宫颈癌
TC 210 TCR2 Therapeutics 临床前 NA 实体瘤;血液学恶性肿瘤
TCR T-cell therapies Intrexon Corporation
ZIOPHARM Oncology
早期研发
(Research)
NA 实体瘤
HPV e6/e7 oncoprotein TCR T cell therapy Juno Therapeu-tics 早期研发
(Research)
HPV E6/E7癌蛋白 癌症
 
附件12 、在研TCR-T细胞治疗产品列表
No 商品名 通用名 载体-靶点 施用途径 适应症 获批机构/时间 研发公司
1 Gendicine 注射重组人p53腺病毒 Ad-p53 瘤内注射
 腔内或血管内注射
头颈部鳞状细胞癌 NMPA/2003 赛百诺
2 Glybera alipogene tiparvovec AAV1-LPL 肌内注射 脂蛋白脂肪酶缺乏症 EMA/2012 uniQure
3 Strimvelis 批准编码腺苷脱氨酶cDNA序列的自体CD34 +细胞 RV–ADA 移植自体基因修饰的CD34 +细胞 腺苷脱氨酶缺陷型SCID EMA/2016 Orchard
therapeutics
4 Kymriah tisagenlecleucel LV-CD19 静脉输注自体基因修饰的T细胞 年龄小于25岁且患有复发或难治性ALL的患者 FDA/2017
EMA/2018
Novartis
5 Yescarta axicabtageneciloleucel RV-CD19 静脉输注自体基因修饰的T细胞 某些类型的非霍奇金淋巴瘤 FDA/2017 Kite Pharma
6 Luxturna voretigeneneparvovec-rzyl AAV2-RPE65 视网膜下注射 RPE65相关的视网膜营养不良 FDA/2017
EMA/2018
Spark Therapeutics
7 Zynteglo 编码βA-T87Q-珠蛋白基因的自体CD34 +细胞 LV–β-globin 移植自体基因修饰的CD34 +细胞 年龄大于12岁的患者,输血依赖性β地中海贫血,无β0/β0基因型 EMA/2019 Bluebird Bio
8 Zolgensma onasemnogeneabeparvovec-xioi AAV9-SMN1 静脉输液 患有脊髓性肌萎缩症的2岁以下患者 FDA/2019 AveXis
 

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报告来源:中国医药经济技术网

发布时间:2020-7-29

页数:200页

图表数:30张

咨询业务员

报告详情

细胞治疗产业发展报告

公司简介
目  录
一、细胞治疗产业发展现状和趋势.... 2
二、细胞治疗产业分布情况.... 7
三、细胞治疗产业政策分析.... 11
附件.... 17
附件1、 国内细胞治疗相关政策法规和政策历史.... 17
附件2、 2017-2019年各省市干细胞支持政策汇总.... 20
附件3、干细胞治疗重点企业调研分析.... 24
附件4、免疫细胞治疗重点企业调研分析.... 37
附件5、全球已上市干细胞产品.... 75
附件6、国内CDE受理干细胞新药.... 76
附件7、全球已上市CAR-T细胞治疗产品特点概况.... 78
附件8、已获得批准的临床CAR-T细胞治疗品种.... 79
附件9、正在审批临床的CAR-T细胞治疗项目.... 81
附件10、在研CAR-NK细胞治疗产品列表.... 83
附件11、在研TCR-T细胞治疗产品列表.... 84
附件12、在研TCR-T细胞治疗产品列表.... 85
 
一、细胞治疗产业发展现状和趋势

近年来,国内外创新性生物治疗技术进展迅速,包括细胞治疗方法在内的新技术、新应用、新成果不断涌现,在恶性肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、再生医学等多个领域显示出巨大的应用潜力,世界主要发达国家均将细胞和基因治疗作为医药领域重点支持和发展的方向,我国也制定了一系列加快生物医药产业发展的方针和政策,以满足广大患者对新技术、新疗法的迫切需求。随着我国科研投入和技术实力的不断加强,国内开展的细胞和基因治疗临床研究逐年增加,对于相关产品产业化和临床应用的需求逐渐迫切。而另一方面,行业内对细胞治疗的医疗技术或药品属性如何认定、新产品如何转化为临床应用等也存在较大争论,在一定程度上阻碍了行业的持续健康发展,也限制了产业投资的热情和积极性。

1、全球干细胞临床研究呈现出明显的 “一超多强”格局
目前,国际上绝大多数细胞治疗临床研究是利用各种类型的干细胞或前体细胞开展的,适应证涵盖了糖尿病、脑血管病、心衰肝硬化、器官或骨髓移植、脊髓损伤、帕金森症、骨关节炎、自身免疫性疾病、遗传代谢病等多种类型的疾病。截至 2019年6月底,全世界在“clinicaltrials.gov”和世界卫生组织临床试验登记平台(ICTRP)上登记的干细胞临床研究已经超过7000项,临床试验主要分布在北美、西欧、东亚和中亚等地区。美国开展的临床研究达到3684项,临床研究的数量远超过其他国家和地区,欧盟和中国大陆仅次于美国,分别登记1747 项和550 项研究,加拿大、韩国、日本等国家的临床研究也比较活跃。近年来,国际上每年新增的干细胞临床研究数量稳定在400项左右,其中我国每年临床研究数量稳步增加,占全球干细胞临床研究的比例不断提高。

2、全球免疫细胞临床研究呈现出“两强相争”的格局
近十年来,随着CAR-T、TCR-T为代表的免疫细胞治疗的兴起,免疫细胞临床研究数量迅速增加,特别是CAR-T细胞临床研究以接近 40%的平均年增长率呈爆发式增加。以CAR-T、TCR-T、TIL和CIK等最常见的免疫细胞疗法为例,目前全球在clinicaltrials上登记的临床研究数量已经超过900项,其中美国(41%)和中国(36%)的临床研究规模远超过其他国家,全球免疫细胞临床研究呈现出“两强相争”的格局。中美两国开展的免疫细胞临床研究都以CAR-T细胞为主,靶点的选择也较为类似,特别是在淋巴和造血系统恶性肿瘤领域。在其他类型的免疫细胞研究方面,美国开展的TIL和TCR-T等肿瘤过继性细胞免疫疗法的临床研究非常活跃,而我国主要集中在CIK等细胞的临床研究。美国研发团队在淋巴和造血系统恶性肿瘤领域的成功实践带动了全球的临床研究,同时主导了欧洲、日本等地区在该领域的临床研究。我国CAR-T细胞临床研究数量已经超过美国,成为世界上开展CAR-T细胞临床研究数量最多的国家。

  全球免疫细胞治疗临床研究数量

3、全球细胞治疗市场规模保持高速增长
由于干细胞治疗在疾病治疗和再生医学领域具有广阔应用前景,被认为有可能成为继药物治疗、手术治疗后的第三代疾病治疗途径,市场增速和前景相当可观。全球干细胞产业正进入高速发展期,预计到2020年干细胞市场将达到4000亿美元,中国市场容量有近500亿美元。根据全球市场情报机构Infiniti Research发布的数据,2017年至2022年之间,全球干细胞治疗市场将以36.52%的复合年增长率增长。目前,国内领先企业已经与医院、科研机构等展开大量的合作,共同推进干细胞从基础科研到临床应用的快速转化。中国目前在干细胞基础研究、临床应用仅次于美国,位居全球第二,未来5年我国干细胞市场规模增速将达到45%左右。
免疫细胞治疗与干细胞治疗一样,近年来也成为炙手可热的研究和投资领域。据IQVIA研究公司数据显示,2018年全球用于治疗肿瘤的药物费用近1500亿美元,远高于其他疾病的用药开销,成为全球第一大药物市场。中国抗肿瘤药从2012年的603亿元增长至2018年的1077亿元(153亿美元),年均复合增长率约为10%。因此,被誉为癌症终极治疗手段的免疫细胞治疗必将形成巨大的市场空间。未来十年,细胞免疫治疗的市场空间十分诱人。

4、脐带、胎盘干细胞药物时代正在到来
从造血干细胞的利用开始,干细胞的研究和应用经过了飞速的发展,技术不断升级,正在进入以脐带、胎盘等组织为干细胞来源的全新时代。近年来,脐带和胎盘干细胞在越来越多的疾病治疗研究中取得进展。已经发表的数据显示,脐带以及胎盘等围产干细胞在骨关节炎、糖尿病足、急性移植物抗宿主病等领域的治疗研究中展现出了安全性和初步有效性。
我国干细胞正按药品、技术管理的“双轨制”道路发展,脐带以及胎盘干细胞在这两条道路上都取得了较好的进展。在我国,4款间充质干细胞新药获得临床试验默示许可,其中2款分别采用了胎盘和脐带间充质干细胞。截止到2019年11月,国内已有62个干细胞临床研究项目通过了国家卫健委的备案,其中超过半数(32个)采用围产组织干细胞。目前,以脐带和胎盘等围产组织为来源的间充质干细胞临床研究中涉及到多种疾病,不仅囊括一些较为罕见的疾病,如早衰症、系统性红斑狼疮、干燥综合征等,而且还包括了越来越多的较为常见的疾病,如小儿脑瘫、肾炎、烧伤等。从临床申报、新研究成果等走向来看,脐带以及胎盘干细胞已经进入到了新的发展阶段,即距离上市或临床应用更加近的阶段。

二、细胞治疗产业分布情况
1、国际
从地域角度来看,北美地区在全球细胞治疗技术市场中占据主导地位,2017年创收最高,达33.8亿美元。在未来7年,基于拥有先进的医疗基础设施,加上慢性病的高负担以及制药和生物技术行业日益增加的研发活动,北美地区市场将保持主导地位。而亚太地区市场预计将实现最高复合年增长率,这主要是因为中国和印度对细胞治疗产品和相关器械的需求不断增长。
欧美等国家政策体系完善,干细胞产业发展迅速,跨国公司纷纷统筹布局,是干细胞治疗市场主要市场。全球干细胞治疗市场集中在欧美等地,主要在中北美和西欧,分别占市场份额的44%和38%;其次在亚太地区占市场份额的17%。截止2019年6月,美国国立卫生研究院(NIH)管理的临床研究登记系统(clinicaltrails)数据显示,有7296项干细胞研究临床试验登记,741项临床试验进入Ⅲ期,其中美国292项,中国78项,这些试验主要包括骨损伤、神经退行性疾病、糖尿病、心肌缺血、重症肌无力和肝损伤等的治疗。未来5年全球范围将有更多干细胞药物获批上市。


 
   
图 2 2019年全球干细胞研究临床试验地区分布
2019年年初,美国FDA宣布了对未来细胞治疗的发展计划。FDA预测,到2025年这一领域每年将有10-20款新药获得批准。具体到产品,目前全球已经有14款干细胞新药获批上市,分布于美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等地。如异体干细胞疗法Alofisel于2018年获欧盟批准,治疗克罗恩病患者复杂性肛周瘘;脂肪干细胞来源间充质干细胞药物AstroStem2018年获批在日本商业化使用,用于治疗阿尔兹海默症;而日本在iPS临床应用方面处于全球绝对的领先地位,去年先后批准异体iPS细胞应用于心肌损伤(启动全球首例iPS细胞心脏病临床治疗)和帕金森氏综合征(诱导多能干细胞治疗帕金森,实施全球首例临床试验)的治疗。
表 1 全球干细胞获批上市的药物
产品名称 细胞来源 获批时间 公司 国家 适应症
Prochymal 人异基因骨髓来源间充质干细胞 2009.12 Osiris 美国 儿童移植物抗宿主病和克罗恩病
ChondroCelect 自体软骨细胞 2009.01 TiGenix 比利时 膝关节软骨缺损
MPC 自体间质前体细胞 2010.07 Mesoblast 澳大利亚 骨修复
Hearticellgram-AMI 自体骨髓间充质干细胞 2011.07 Medi-post 韩国 急性心梗
Hemacord 脐带血造血祖细胞 2011.11 New York Blood Center 美国 遗传性或获得性造血系统疾病
Cartistem 脐带血来源间充质干细胞 2012.01 Medi-post 韩国 退行性关节炎和膝关节软骨损伤
Cuepistem 自体脂肪来源间充质干细胞 2012.01 Anrerogen 韩国 复杂性克罗恩病并发肛瘘
MutiStem 骨髓等来源多能成体祖细胞 2012.07 Athersys 美国 赫尔勒综合症
Holoclar 自体膜缘干细胞 2015.02 Chiesi 意大利 中重度角膜缘干细胞缺乏症
Stempeucel 骨髓来源混合间充质干细胞 2015.06 Stempeutics 印度 血栓闭塞动脉炎
TEMCELL 骨髓间充质干细胞 2016.02 JCR 日本 移植性抗宿主病
Maci(已撤销) 自体软骨细胞 2016.12 Vericel 美国 膝关节软骨缺损
Alofisel 脂肪干细胞 2018.03 Takeda& TiGenix 日本&比利时 复杂性克罗恩病并发肛瘘
AstroStem 脂肪干细胞 2018.04 Nature Cell&Biostar Stem Cell 日本 阿尔兹海默症
 
2、国内
地域分布方面,自国家启动干细胞疗法研究以来,一直在重新规划和布局干细胞疗法的发展走向。经过这几年的探索和试点,已打造了一片以珠三角地区、长三角地区、环渤海地区和西南地区为中心向四周辐射的格局,部分代表城市已走在了全国前列。
深圳市先行示范拓展干细胞领域,2019年7月允许自贸试验区内医疗机构按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目;北京市作为国家的首都,肩负着发展干细胞疗法等创新技术的重担,2019年8月《北京市服务业扩大开放综合试点重点领域开放改革三年行动计划》明确提出鼓励在京医疗机构开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目;上海也发布举措支持开展干细胞临床研究,整合干细胞资源,允许建立干细胞产品快速审查通道,争当国际领先的干细胞技术研究城市;此外,浙江、重庆、成都等城市纷纷积极探索布局干细胞制品,开展干细胞和免疫细胞创新政策试点。
有了地方支持干细胞研究应用的政策导向和精准医疗的推动,各试点地区干细胞产业蓬勃发展。2019年1月上海西比曼生物科技集团公司(西比曼)的CBM-ALAM.1异体人源脂肪间充质祖细胞注射液获得国家药品监督管理局临床试验默示许可(批件号CXSL1800109),用于治疗膝骨关节炎(KOA);2019年2月北京汉氏联合生物(汉氏联合)人胎盘间充质干细胞凝胶(批件号CXSL1800117),用于治疗糖尿病足溃疡,这是国内获得批准的第1项“细胞凝胶剂”新药IND。
而对于干细胞治疗领域应用的关键一环——医院来说,各地政策导向的放开是一个让干细胞治疗产业从实验室走向临床的难得机会,目前为止国内,国家批准两批干细胞临床治疗研究医院共102家,军队系统的医院批准的共12家,一共114家机构。截至2019年3月,五批干细胞临床研究备案项目38项,大部分集中于政策支持和试点区域,如位于北京的中国医学科学院阜外医院自体骨髓“间充质干细胞心梗注射液”移植治疗急性心肌梗死的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验;上海交通大学医学院附属仁济医院异体脂肪来源间充质祖细胞治疗膝骨关节炎的临床研究;中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)脐带间充质干细胞治疗中重度难治性系统性红斑狼疮的临床应用研究等。
产品分布方面,国内干细胞增殖及新药主要处于实验阶段,尚无任何药物形式的干细胞治疗产品上市。相比国外成熟的干细胞产业链,我国干细胞行业仍处起步发展阶段,仅干细胞上游制备和存储产业较为成熟,但全国整体干细胞存储率比例仍不足1%,地区储存率也不平衡,与发达国家10-15%的存储率相比差距较大。上游干细胞存储领域以中源协和、南京新百为首,形成两家独大局面,尤其南京新百通过并购手段占有国内脐血库半壁江山,其余涉及干细胞存储企业都比较分散。专注于干细胞治疗的公司目前数量较少,治疗研发多处于临床前或者临床试验阶段,尚未有成熟的干细胞治疗产品上市。随着干细胞基础研究的发展和技术的不断进步,在政策规范、人才培养、投资机制等各种要素的支持下,干细胞产业将迎来快速发展期,且发展重心将从上游的干细胞储存转移至中下游干细胞治疗的研发和应用。

三、细胞治疗产业政策分析
1、国际政府环境大趋势利好
美国近些年对细胞治疗采取了鲜明的支持态度,FDA成立了专门的评估中心和管理办公室,从采集到风险评估,按照高风险和低风险进行分类管理,并正在努力与其他国家的监管部门探索干细胞治疗领域共同的管理制度,以求在全球细胞产业进行统一监管,促进其安全、规范发展。
欧盟同样设有专门的先进技术治疗委员会,相应的管理专家,对准许、变更、终止、撤回建有一套标准流程,确保了产品合理、安全的研发,积极推动了细胞产业的发展,欧盟各国成员均按照指令严格落实。
日本主要采用双轨制的管理理念,既可以把干细胞作为药品进行申报,亦可作为一个先进的治疗技术启动临床实验,更从积极和长远的角度,在干细胞伦理、准则和社会应用等方面制定了有约束力的指导方针,支持其发展。
韩国与美国类似,由FDA进行监管,以确保安全性和有效性,并颁布了生物伦理和生物安全法对产品进行集中管理,不同的是政府推出了关于干细胞产业投资发展的政策,以简化授权流程,减少细胞产业化发展的障碍。
其他各国也皆有相应政策出台,从不同角度出发,一起推动细胞产业的发展,仅干细胞治疗方面就已经凸显出卓越的成绩,免疫细胞治疗方面更是形势一片大好。

2、我国政策监管逐步放手
细胞治疗技术已经成为近年来最引人注目的领域之一,虽然国内细胞治疗研究不断取得重要成果,但仍存在一些会对细胞治疗技术的临床转化产生负面影响的不规范操作现象。从2012年7月1日前,以规范干细胞治疗目的,全面叫停干细胞治疗之后,时至今日,在长达7年的时间里,经过我国相关部门的努力,细胞产业的政策支持已经实现了量的突破,细胞产业也得到了大的发展。目前干细胞临床应用已被纳入我国《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》以及《“健康中国2030”规划纲要》中。国家政策风向给行业的发展带来了良好的环境基础,支持政策频发给行业发展带来了积极信号,起到了很大的推动作用。
我国对细胞治疗政策总体持大力支持的态度,归纳起来可分为以下三个阶段:
  • 1990-2008年,政策开始大力支持细胞治疗研究,监管较为宽松
在此期间,有近300家医院和机构开展了干细胞治疗。其中,每年进行脐带间充质干细胞治疗的病例数约为5000例,进行骨髓干细胞治疗约为2000例。
  • 2009-2012年,细胞治疗政策上强调安全,政策导向以稳妥为主
2009年3月,原卫生部以规范性文件形式印发《医疗技术临床应用管理办法》,明确将医疗技术分为三类,将干细胞技术划分为第三类医疗技术,对第三类医疗技术实施准入管理。规定:第三类医疗技术首次应用于临床前,必须经过卫生部组织的安全性论证和伦理审查,以及技术审核。
  • 2015-2019年,干细胞治疗总体上进入快车道,政策上大力促进
随着全球范围内生物细胞技术和产业快速发展,“细胞治疗及临床转化”成为我国“十三五”健康保障发展的重大课题。国家多个相关部委及地方政府陆续颁布一系列扶持政策,从临床研究到产业发展,为行业发展新格局营造了良好的环境,也为干细胞创新技术和产品的转化落地带来新的机遇。
近些年来,为促进细胞治疗技术科学、有序地发展,国家颁布了一系列政策及法规,本规划就细胞治疗领域中重要的政策法规和历史作了汇总归纳(详见附件)。

3、地方政策持续跟进,制定相关规划
随着全球范围内生物细胞技术和产业快速发展,“细胞治疗及临床转化”成为我国“十三五”健康保障发展的重大课题。国家“十三五”计划将干细胞研究与转化作为六大重点产业之一,国家各部委不断发文支持。国家政策大力支持干细胞行业发展的倾向已经明朗,在上、中、下游全方位布局且有优势资源的龙头企业,有望在政策助力下脱颖而出,迎来跨越式发展。
各直辖市和省市根据各自实际情况与干细胞产业的现状,分别出台并发布相关产业政策,大力发展干细胞事业地发展,积极支持干细胞技术与临床应用研究,加速推进干细胞转化的步伐。2017-2019年,北京、上海、天津、河北、浙江、广州、深圳、安徽、海南等地方政府出台了多项利好政策支持干细胞临床研究和产业转化(详见附件)。各省市政策的重点不尽相同,上海市推出干细胞产业三大政策:浦东新区医疗机构可根据自身的技术能力,按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目;支持在上海自贸试验区建设干细胞生产中心、干细胞质检服务平台和国家干细胞资源库、国家干细胞临床研究功能平台,完善干细胞研究者和受试者保护机制;拓展张江跨境科创监管服务中心功能,建立干细胞产品快速审查通道,对国外上市的干细胞产品经快速审查批准后可先行开展临床研究。天津市力图打造细胞技术研发转化基地和产业创新中心,重点在基因编辑、干细胞等领域研发一批具有自主知识产权的核心技术,实现新区生物技术和临床诊疗技术的新突破,打造京津冀特色“细胞谷”。云南省加强推进干细胞临床研究成果商业化应用,加强细胞产品应用基础研究和转化研究,包括推进细胞产品临床研究项目备案,制定统一、标准、规范的技术质量体系。北京市印发《医疗机构合作开展干细胞临床研究干细胞制剂院内质量管理指南》,适用于医疗机构按照《干细胞临床研究管理办法(试行)》,与制备机构合作,并由其提供干细胞制剂进行临床研究时,医疗机构对干细胞制剂的质量管理,以促进干细胞临床研究规范有序开展。安徽省明确提出支持干细胞库、转化医学研究中心等重大医疗医药创新发展基础能力建设,对经评审认定的项目,按照关键设备投资的10%予以补助,最高2000万元;加快推进肿瘤免疫治疗、细胞治疗、再生医疗等现代医疗技术创新及临床应用,对经评审认定具备承担条件的项目,按照科研攻关和应用推广发生费用的30%予以资助,最高500万元。海南省制定《博鳌乐城先行区干细胞医疗技术准入和临床研究及转化应用管理办法》,通过集聚发展高水平医疗服务机构及科研机构与大力发展优质医疗旅游服务,探索干细胞和新药转化在博鳌乐城国际医疗旅游先行试验区先行先试。此外,广东、深圳、河北、重庆等多地出台政策支持自贸试验区内符合条件的医疗卫生机构开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目,建立项目备案绿色通道。
干细胞治疗是新兴医疗技术,经过了严谨规范的基础研究流程和科学完善的临床试验,证明干细胞的有效性和安全性。在国家严格指导和监督下,各地方正有序地布局探索干细胞产业,奋力打造干细胞产业集聚地,相信在国家的支持和各地方的实施下,干细胞治疗将发挥巨大的临床价值。
 

附件

附件1、 国内细胞治疗相关政策法规和政策历史
时间 政策 内容或意义
2003.03 CFDA颁布了《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术的指导原则》 把干细胞产品纳入药物进行监管。2004.12 CFDA下发了第一个干细胞药物临床试验批件,2001-2005 CFDA共批准7项干细胞药物临床实验
2011.12 原卫生部和CFDA联合发布《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》 原卫生部两次发文要求停止试用任何未经批准的干细胞,停止接受新的干细胞项目申请
2012.04 国家科技部《关于国家重大科学研究计划、科学基础性工作专项“十二五”专项规划的公示》发布 指出以干细胞治疗为核心的再生医学将成为新医学革命的核心
2012 《自然》(Nature)杂志报导并批评了中国干细胞治疗状况。CFDA叫停临床实验,至今暂无批准上市的干细胞药物或产品  
2013 国家卫计委及CFDA联合发布《干细胞临床实验研究管理办法(试行)》、《干细胞制剂和临床研究前研究指导原则(试行)》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则(试行)》3个文件的征求意见稿 2015年7月两个文件的前身
2015.02 科技部颁布《国家重点研发计划干细胞与转化医学重点专项实施方案(征求意见稿)》 启动国家重点研发计划“干细胞与转化医学”重点专项试点工作
2015.05 国务院颁布《关于取消非行政许可审批事项的决定》 造血干细胞移植和免疫细胞治疗的临床应用准入审批
2015.07 国家卫计委、CFDA联合发布了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》和《干细胞临床研究管理办法》,同时国家卫计委废除了中国三类医疗技术 中国首个针对干细胞临床研究管理的规范性文件,并被认为干细胞产业市场化的信号。明确:从事干细胞临床研究的医疗机构必须具备三级甲等医院、药物临床试验机构资质和干细胞临床研究相关条件,医疗机构不得向受试者收取干细胞临床研究相关费用;明确干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理
2015.12 卫计委发布《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》 促进干细胞临床研究工作的健康发展
2016.07 国务院正式印发《“十三五”国家科技创新规划》 明确重点部署前沿共性生物技术、新型生物医药、再生医学等引领性技术的创新突破和应用发展,提高生物技术原创水平
2016.10 中国医药生物技术协会发布《干细胞制剂制备质量管理自律规范》 用以加强干细胞制剂制备质量管理的行业自律,确保持续稳定地制备出符合质量标准和预定用途的干细胞制剂
2016.12 国家发改委正式印发《“十三五”生物产业发展规划》 明确发展干细胞、嵌合抗原受体 T细胞免疫疗法(CAR-T)等生物治疗产品
2017.04 科技部发布《“十三五”生物技术创新专项规划》 提出我国将建设个体化免疫细胞治疗技术应用示范中心
2017.06 国家六部委联合发文《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》 要求加强干细胞/免疫细胞治疗等关键技术研究
2017.06 国家六部委联合印发《“十三五”健康产业科技创新专项规划》 将干细胞、肿瘤免疫治疗(CAR-T)列为“十三五”重点任务
2017.07 国家卫计委发布原发性肝癌诊疗规范(2017年版) 表明自体免疫细胞治疗是安全的,细胞免疫治疗有一定的抗肿瘤作用,但尚待大规模的临床研究加以验证
2017.09 中国医药生物技术协会发布《细胞库质量管理规范》 我国首个干细胞通用标准。规范内容包括了细胞库的质量标准、细胞入库、细胞冷冻与深低温保藏、细胞出库、标识管理与追溯等若干方面的要求
2017.11 中国细胞生物学学会干细胞生物学分会正式发布《干细胞通用要求》 首个针对干细胞通用要求的规范性文件,该标准围绕干细胞制剂的安全性、有效性及稳定性等关键问题,建立了干细胞的供者筛查、组织采集、细胞分离、培养、冻存、复苏、运输及检测等的通用要求
2017.12 CFDA组织制定《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》 进一步按照药品规范中国细胞治疗产品的研发和注册,提高其安全性、有效性和质量可控性水平
2018.05 科技部发布“干细胞及转化研究”重点专项2018年拟立项项目 该重点专项至今已连续3年获得中央财政拨款扶持,总计超过20亿元。该项目中包括干细胞制剂及应用的标准化研究、干细胞治疗心肌梗死、重症急性肾损伤的临床研究等

 
时间 政策 内容或意义
2019.01 科技部发布“干细胞及转化研究”重点专项2019年度项目申报指南 在已支持98个项目的基础上,2019年国家再拨款4亿元,支持12个干细胞研究方向。指南明确:针对组织器官(骨和软骨、皮肤等)的重大损伤或病变,筛选和制造可促进损伤修复的新材料和新方法,建立原位组织工程技术,促进组织再生。此外,干细胞资源库、干细胞治疗性腺衰老也写入申报指南
2019.02 中国细胞生物学学会发布《人胚胎干细胞》团体标准 我国首个针对胚胎干细胞的产品标准
2019.03 卫健委发布体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)
(征求意见稿)
提出医疗机构作为责任主体,进行体细胞治疗等新技术的临床研究,获得安全有效性数据后,可以申请临床应用并收费等问题
2019.06 科技部、财政部发布《国家科技资源共享服务平台优化调整名单的通知》 批准建设两个国家级干细胞库:国家干细胞资源库、国家干细胞转化资源库
2019.09 科技部发布“干细胞及转化研究”重点专项2020年度项目申报指南(征求意见稿) 拟优先支持9个研究方向,国拨经费总概算为2.3亿元。指南明确:至少完成2-3种干细胞治疗产品的质量评价及临床前安全性评价;至少有1-2种干细胞产品申请临床研究或临床试验。另外,针对某种重大疾病或罕见病,以研制细胞治疗药物为目标,利用自体功能细胞、临床级干细胞或基因工程改造细胞等开展合规的临床前及临床研究
2019.09 国家发改委、教育部、卫健委等21部门联合发布“关于印发《促进健康产业高质量发展行动纲要(2019-2022年)》的通知” 明确提出加快干细胞与再生医学等关键技术研究和转化
2019.11 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布《GMP附录-细胞治疗产品》(征求意见稿) 国内首部针对细胞治疗产品的GMP附录,弥补了我国对细胞治疗产品生产质量控制法规层面和技术层面的空白
 

 
附件2、 2017-2019年各省市干细胞支持政策汇总
时间 政策 主要内容
2017.01 上海市发布《关于促进上海医学科技创新发展的实施意见》 将推动细胞及基因治疗等开发和应用,加快干细胞与再生医学等精准医学领域发展。干细胞研究方面围绕组织功能修复,在干细胞基础理论与应用方面取得有国际影响的研究成果,实现干细胞在一些重大疾病治疗中的率先突破和发展
2017.04 上海市卫计委发布《上海市医学科技创新发展“十三五”规划》 在“十三五”医学科技需求和发展形势,和主要战略举措和重点任务两个关于现在和未来的重要部分,均提及要发展干细胞与再生医学
2017.01 河南省发布《河南省“十三五”战略性新兴产业发展规划》 指出积极发展细胞治疗技术,建立临床应用级别、种类齐全的干细胞库。开展基于细胞技术的组织工程技术研发和干细胞药物研发,推动干细胞临床移植和治疗应用
2017.03 河南省发布《河南省人民政府办公厅关于加快培育发展新兴产业集群的实施意见》 强调积极发展细胞治疗技术,建设干细胞库,开展干细胞存储、免疫细胞治疗和干细胞药物研发,推动干细胞临床移植和治疗应用。依托郑大一附院国家干细胞临床研究机构,加快建设河南省干细胞库与干细胞再生医学工程产业化基地
2017.05 河北省发布《北戴河生命健康产业创新示范区推进工作方案》及附件《支持北戴河生命健康产业创新示范区建设政策措施的责任分工》 支持开展干细胞治疗、细胞免疫治疗、基因治疗等前沿医疗技术的临床研究。包括10项“已明确的试点政策”,6项“进一步争取国家支持”的政策,15项“实施省级支持政策”
2017.06 广州市发改委发布《广州市生物医药产业发展五年行动计划(2017-2021年)》(征求意见稿) 明确将干细胞与再生医学、免疫细胞治疗、CAR-T细胞治疗等列为高科技新产业,抢先领跑生物基因工程。提出将发展以干细胞为基本来源的功能性化妆品产品
2017.07 湖南省发改委与卫计委发布《湖南省健康产业发展规划(2016-2020年)》 指出大力发展全能和多能干细胞(胚胎干细胞、诱导多功能干细胞), 出台湖南省细胞产品生产标准和质量管理规范,建立区域性细胞产品制备中心和检验中心,培育和发展干细胞存储、干细胞基础研究和临床应用以及干细胞临床移植和治疗
2017.11 深圳市发布《深圳市产业结构调整优化和产业导向目录(2016修订)》 明确将干细胞、免疫细胞等细胞治疗技术列为生物产业汇总的鼓励发展类
2017.12 北京市发布《北京市加快科技创新发展医药健康产业的指导意见》 引导有资质的医疗机构、创新能力强的研发机构、具备先进生产条件的企业建立联合体,实现免疫治疗、干细胞与再生技术、基因治疗技术的突破,开发治疗重大疾病的细胞产品
2018.01 云南省印发《关于放开健康咨询等医疗服务价格的通知》 明确放开肿瘤特殊治疗等183项医疗服务价格。其中包含:活化细胞输注治疗、CIK细胞输注治疗、LAK细胞输注治疗、DC细胞输注治疗、CAPRI细胞输注治疗五项肿瘤免疫细胞治疗法的医疗服务价格
2018.03 广州市发布《关于印发广州市促进健康及养老产业发展行动计划(2017-2020年)的通知》 提及未来重点发展干细胞治疗、细胞免疫治疗、基因治疗等医疗技术,开展人成体干细胞及人多能干细胞临床应用研究
2018.04 上海发布《“健康上海2030”规划纲要》 明确提出加快干细胞治疗、细胞免疫治疗、基因治疗相关技术临床和产业化研究。发展干细胞与再生医学、新型疫苗、生物治疗等医学前沿技术
2018.04 河北省发布《关于加快推进工业转型升级建设现代化工业体系的指导意见任务分工方案》 明确提出打造雄安新区高端高新产业发展核心区,积极发展干细胞治疗和再生医学产业。到2020年,雄安新区起步区产业布局框架基本形成
2018.07 山东省发布《山东省医养健康产业发展规划(2018-2022年)》 强调加快干细胞技术与产品的研发,加快干细胞与再生医学、生物治疗等前沿技术的临床应用;并且把攻克肿瘤免疫治疗以及干细胞与再生医学当做主要任务之一
2018.07 安徽省发布《支持现代医疗和医药产业发展若干政策》 支持干细胞库、转化医学研究中心等重大医疗医药创新发展基础能力建设,对经评审认定的项目,按照关键设备投资的10%予以补助,最高2000万元;加快推进肿瘤免疫治疗、细胞治疗、再生医疗等现代医疗技术创新及临床应用,对经评审认定具备承担条件的项目,按照科研攻关和应用推广发生费用的30%予以资助,最高500万元
2018.07 上海市发布《关于推进本市健康服务业高质量发展加快建设一流医学中心城市的若干意见》 明确提出推动新型个体化生物治疗产品标准化规范化应用,打造免疫细胞治疗、干细胞治疗和基因检测产业集群
2018.09 广州市发布《广州市生物医药产业创新发展行动方案(2018-2020年)》 明确重点扶持干细胞与再生医学产业创新发展,支持开展区域细胞制备中心等,推动干细胞制品标准化研究,重点加强干细胞应用基础研究与转化研究,强化细胞治疗等新治疗手段的规范化临床应用
2018.09 北京市发布《北京市加快医药健康协同创新行动计划(2018-2020年)》 明确重点支持发展干细胞与再生医学、细胞免疫治疗等医疗技术
2018.10 中国政府网发布《国务院关于同意设立中国(海南)自由贸易试验区的批复》 明确提出依托博鳌乐城国际医疗旅游先行区,大力发展国际医疗旅游和高端医疗服务,支持开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目
2018.10 天津市发布《天津市人民政府办公厅关于印发天津市生物医药产业发展三年行动计划(2018—2020年)的通知》 明确提出开展干细胞和血液病细胞免疫治疗药物的临床研究,加快干细胞药物和再生医学、基因治疗、免疫细胞治疗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T细胞治疗)、精准医疗、高端医疗等开发和应用。鼓励医疗生物资源收集与储存的进一步开放,开展干细胞存储中心建设,加快细胞产业发展
2018.11 北京市卫生健康委员会印发《医疗机构合作开展干细胞临床研究干细胞制剂院内质量管理指南》 适用于医疗机构按照《干细胞临床研究管理办法(试行)》,与制备机构合作,并由其提供干细胞制剂进行临床研究时,医疗机构对干细胞制剂的质量管理,以促进干细胞临床研究规范有序开展
2018.11 浙江省发布《关于支持社会力量提供多层次多样化医疗服务的实施意见》 明确支持社会力量提供第三方医学检测、干细胞与再生医学、免疫与基因治疗等前沿医疗服务,稳妥有序推动精准医疗、个性化医疗等服务发展
2018.12 浙江省发布《关于全面加快科技创新推动高质量发展的若干意见》 明确提出将开展细胞治疗技术创新发展试点
2019.02 广东省发布《支持自由贸易试验区深化改革创新若干措施分工方案的通知》 申明自贸试验区内医疗机构可根据自身技术能力,按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目
2019.03 上海市发布《本市贯彻〈关于支持自由贸易试验区深化改革创新若干措施〉实施方案》的通知 干细胞产业三大政策:新区医疗机构可根据自身的技术能力,按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究;支持在上海自贸试验区建设干细胞生产中心、干细胞质检服务平台和国家干细胞资源库、国家干细胞临床研究功能平台,完善干细胞研究者和受试者保护机制;拓展监管服务中心功能,建立干细胞产品快速审查通道,对国外上市的干细胞产品经快速审查批准后可先行开展临床研究
2019.03 重庆市发布《重庆市贯彻落实国务院支持自贸试验区深化改革创新措施任务分工》 提出自贸试验区内医疗机构可根据自身的技术能力,按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目
2019.07 深圳市发布《深圳市人民政府关于支持自由贸易试验区深化改革创新若干措施工作方案的通知》 提出自贸试验区内医疗机构可根据自身的技术能力,按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目
2019.07 海南省卫生健康委起草《先行区干细胞医疗技术准入与临床研究及转化应用管理办法(试行)》,制定《博鳌乐城先行区干细胞医疗技术准入和临床研究及转化应用管理办法》 规范和促进先行区生物医学前沿技术临床研究与转化应用,探索干细胞在博鳌乐城国际医疗旅游先行试验区先行先试
2019.10 河北省发布《中国(河北)自由贸易试验区管理办法》 支持自贸试验区内符合条件的医疗卫生机构开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目,建立项目备案绿色通道;鼓励企业进行免疫细胞治疗、单抗药物、基因治疗、组织工程等新技术研究,允许企业依法依规开展新型生物治疗业务
2019.10 天津市滨海新区正式印发《滨海新区细胞产业技术创新行动方案》 目标将滨海新区建成细胞治疗示范区,建成以细胞和基因治疗为代表的生物医学新技术临床试验与应用基地,打造辐射全国的健康医疗示范区;还将滨海新区打造成政策创新先行区,创新政策监管体制,探索细胞治疗分级分类管理,推动细胞产业安全、规范、高质量发展
2019.11 河北省印发《关于支持生物医药产业高质量发展的若干政策》 开展干细胞应用研究试点,明确对干细胞治疗、肿瘤免疫细胞治疗等新技术,鼓励采取先行先试、包容审慎的监管方式
2019.11 上海市九部委联合印发《关于加强本市医疗卫生机构临床研究支持生物医药产业发展的实施方案》 争取干细胞、免疫细胞治疗等先进生物治疗技术的临床应用试点。支持新型个体化生物治疗产品标准化、规范化应用。
 
 
附件3 、干细胞治疗重点企业调研分析
1、 Bluebird
1)公司概况
蓝鸟生物公司BLUEBIRD BIO(NASDAQ:BLUE)1992年创立于美国马萨诸塞州剑桥市,是一家临床阶段的生物技术公司,致力于为治疗严重的遗传疾病和罕见疾病开发革命性基因疗法。公司的前身是Genetix Pharmaceuticals, Inc.,于2010年9月更名。
2)管理/研发团队
Nick Leschly 首席运营官
Nick Leschly获得普林斯顿大学分子生物学的学士学位和沃顿商学院的工商管理硕士学位。目前是生物技术创新组织(BIO)和Synlogic Therapeutics的董事会成员。Nick Leschly自2010年9月以来一直担任蓝鸟首席运营官。曾是Third Rock Ventures的合伙人和创始人,在Third Rock几家投资组合公司的整体形成,发展和业务战略中发挥了不可或缺的作用,包括Agios Pharmaceuticals,Inc.和Edimer Pharmaceuticals,Inc.。另外,Nick Leschly创立了MedXtend Corporation,并担任首席执行官。其曾在Millennium Pharmaceuticals工作,领导了多个早期药物开发计划,并曾担任VELCADE的产品负责人。
Derek Adams 博士 首席科学官
Derek Adams 博士获得明尼苏达大学化学工程学士学位和伍斯特理工学院(WPI)的化学工程学位。加入蓝鸟前是Evelo Biosciences CMC的高级副总裁,在Evelo,Derek建立了临床研究的初始过程开发功能和供应链,并推动了产品开发战略。此前曾在Alexion Pharmaceuticals担任技术和战略产品开发副总裁,其职责包括开发和支持全球所有制造流程以及全球临床供应链。在Merck&Co,Inc.进行活病毒疫苗生产过程技术支持的工作。
3)产品管线调研与分析
Bluebird Bio公司产品研发管线见下表。
附表1  Bluebird Bio公司产品研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
Starbeam ALD-102 临床II/III期 ABCD1 脑肾上腺皮质营养不良
Starbeam ALD-104 临床II/III期 CD34 脑肾上腺皮质营养不良
bb-2121 临床III期 BCMA 多发性骨髓瘤
3rd-gen-CD19-CAR 临床II期 CD19 B细胞淋巴瘤, 白血病
MDR gene transfer 临床II期 / 脑肿瘤
FH-MCVA2TCR 临床II期 / Merkel细胞癌
MDR1 gene therapy 临床I期 临床I期 化疗引起的损害
CD30.CAR 临床I期 CD30 非霍奇金淋巴瘤, 霍奇金淋巴瘤
BCL11A-D12G5-2-shRNA 临床I期 / 镰刀状贫血症
bb-21217 临床I期 BCMA 多发性骨髓瘤
 
 
4)核心技术平台调研及先进性分析
Bluebird Bio研究领域集中在输血依赖性β地中海贫血,严重镰状细胞疾病,脑肾上腺髓质营养不良和复发/难治性多发性骨髓瘤的基因治疗研究方面。
目前有一款治疗地中海贫血的基因编辑干细胞产品Zynteglo,2019年获得欧盟有条件批准上市,Zynteglo是一种基因修饰的自体CD34+富集细胞,含有慢病毒BB305 LVV转染βA-T87Q-珠蛋白基因的造血干细胞HSC。基因修饰的CD34+HSC注入体内并移植到骨髓后,可以分化出表达βA-T87Q-珠蛋白的正常红细胞。
多款基因治疗和CAR-T产品进入临床后期阶段。
5)公司融资情况调研及分析
2013年3月,与Celgene合作,在肿瘤学中发现、开发和商业化治疗疾病的新型基因疗法。
2013年6月19日,首次公开募股(IPO)。
2016年6月9日,与Lonza达成战略协议,为未来产品的商业化提供支持。
2016年9月29日,与Medigene AG达成针对4个TCR免疫疗法产品的战略开发协议和许可协议协议。
2017年12月7日,与TC Biopharma合作研发用于癌症免疫疗法的Gamma Delta CAR T细胞候选产品。
2018年8月23日,与Gritstone Oncology建立合作伙伴关系,开发和商业化癌症领域的细胞治疗产品。
2019年1月7日,Bluebird Bio宣布独家许可协议,有权使用使用Inhibrx针对多个癌症进行研究的专有单域抗体(sdAb)平台,以此来开发和商业化嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。
2019年6月3日,ZYNTEGLO得到欧盟有条件上市许可。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
Bluebird Bio是全球基因治疗先锋公司,开发针对严重遗传病和癌症的基因疗法。Bluebird Bio在药物开发方面与多家公司建立战略合作或合作伙伴关系。2019年上市产品是针对干细胞的基因编辑产品,是全球首个针对非β0/β0基因型输血依赖性β地中海贫血(TDT)的产品,Zynteglo是一种一次性的基因治疗方法,可解决TDT的内在基因病因,有潜力使患者摆脱输血依赖(输血非依赖),一旦实现这一点,预计将持续终身。毫无疑问,其在干细胞基因治疗领域属于行业领导,一线梯队公司。
除此外,Bluebird Bio有多款处于临床后期的CAR-T细胞治疗产品,不过全球同类型研发企业较多,比如来自BiTE,新基以及强生/传奇生物的竞争,在这一领域未来的竞争仍然会非常激烈。
2、 Osiris Therapeutics
1)公司概况
Osiris Therapeutics ,创立于1992年,总部位于美国马里兰州Columbia,是一家在美国研究,开发,制造,营销和分销再生医学产品的公司。目前,已经在骨科,运动医学和伤口护理上有多项产品。Osiris Therapeutics专注于再生医学的创新,包括生物工程干细胞和组织基产品的开发。
Osiris Therapeutics产品包括Grafix和Stravix,用于治疗糖尿病足溃疡,静脉性腿部溃疡,压力性溃疡,动脉性溃疡和严重烧伤的慢性伤口,以及手术和创伤伤口;BIO4用于脊柱,创伤,四肢,颅骨,足部和踝部手术中的骨修复和再生;和Cartiform用于治疗膝关节和其他关节的关节软骨病变。
Osiris Therapeutics公司还开发和销售Menvivo用于修复半月板;TruSkin用于治疗慢性伤口。
2)管理/研发团队
Samson TomBack 博士 总裁/CEO
罗切斯特大学医学院和牙科学院的理学硕士学位和生物化学哲学博士学位,以及约翰·霍普金斯大学凯里商学院的综合管理专业的工商管理硕士学位。Samson Tom博士于2018年11月重新加入Osiris,担任总裁兼首席执行官。在此之前,Samson Tom博士于2016年至2018年期间担任Bioventus,LLC外科整形外科研究与发展副总裁。在他成为生物ventus之前,Samson Tom博士曾在Ethicon,Inc.(Johnson&Co.约翰逊公司(Johnson company),于2011年至2016年受雇。Samson Tom于2003年至2011年在Osiris担任多个领导职务,横跨多个职能领域,包括质量,运营,临床开发和产品开发,最终担任高级总监一职。他的任期。在Osiris之前,Samson Tom博士在Vion Pharmaceuticals,Inc.,Prevalere Life Sciences,Inc.和Bristol-Myers Squibb Company担任科学职务。
Alla Danilkovitch 博士 首席科学官
Danilkovitch博士获得了莫斯科国立大学细胞生物学的哲学博士学位以及细胞免疫学和微生物学的理学硕士学位。2015年4月至今,Alla Danilkovitch博士担任首席科学官。Danilkovitch博士于2003年加入公司,此前曾担任我们的研发副总裁,在此之前,他还担任过我们的药物发现主管。Danilkovitch博士拥有超过25年的广泛生物医学研究经验,包括干细胞生物学,免疫学和癌症研究。在2003年4月加入公司之前,Danilkovitch博士在美国国立卫生研究院国家癌症研究所,慕尼黑马克斯·普朗克生物化学研究所和莫斯科国立大学进行了研究。
3)产品管线调研与分析
Osiris Therapeutics公司产品研发管线见下表。
附表2  Osiris Therapeutics公司产品研发管线
在研产品名称 研发阶段 细胞类型 适应症
OsteoCel 美国上市 2006/9 间充质干细胞 骨折
Remestemcel-L 加拿大上市 2012
日本上市 2016
间充质干细胞 移植物抗宿主病
Grafix 美国上市 人冷冻胎盘组织的细胞
替代疗法
外伤
OTI-030 临床II期 人间充质干细胞 骨关节炎, 关节损伤
OTI-011 临床II期 自体间充质干细胞 癌症
 
 
4)核心技术平台调研及先进性分析
  Osiris Therapeutics基于在成人骨髓中发现间充质干细胞(MSCs)并经过25年的研发,对MSCs在治疗疾病的应用上是全球领先的公司。Prochymal是加拿大和新西兰首个用于治疗移植物抗宿主病的MSC药物。
Osiris Therapeutics依靠独特专有的组织冷冻保存技术,保留天然组织成分,包括间充质干细胞,生长因子和细胞外基质以及组织的固有功能。现有产品包括用于伤口覆盖物的Grafix和Stravix,用于骨修复和再生的BIO 4和用于关节软骨修复和再生的Cartiform。
Prestige Lyotechnology是Osiris拥有的独特组织保存技术,通常组织的存储和运输需要超低温设备(低于-80摄氏度),Prestige Lyotechnology有望在室温下存储和运输活组织。这项新颖的技术对科学和临床应用均具有巨大的实际意义。
5)公司融资情况调研及分析
2019年3月,英国Smith&Nephew以每股19美元的价格收购了Osiris及其再生医学产品组合,较OSIR股票90天交易量加权平均数溢价37%。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
Osiris Therapeutics专注于再生医学的应用研究,在干细胞治疗已经有三款产品上市。全球首个获准用于治疗全身性疾病的干细胞药物是由Osiris公司开发的的人骨髓来源的间充质干细胞产品,适应症为克罗恩病和儿童移植物抗宿主病。其次,Grafix 是便利治疗外伤的产品,疗效和安全性好,在上市之初推动Osiris股价达到新的高峰Osiris在干细胞转化医学的应用上处于行业领先位置,在2019年Osiris被Smith&Nephew收购,未来发展值得期待。
3、北京汉氏联合生物公司
1)公司概况
北京汉氏联合生物技术股份有限公司(简称“汉氏联合”)成立于2007年,是国家认定的高新技术企业。作为干细胞产业领域的先锋企业,汉氏联合致力于人类生命健康发展,以干细胞再生医学技术为核心,逐步形成以围产期干细胞存储、细胞及再生医学技术开发、药物研发为主导的科技平台,以精准再生医学、健康管理、医院集团、教育培训、生物护肤及国际医疗旅游为主导的医疗健康平台,旨在打造干细胞再生医学全产业链闭环。
汉氏联合专注于干细胞新药研发领域。2011年,汉氏联合集团在全球范围内率先发明以基于胎盘间充质干细胞移植治疗II型糖尿病技术,还开展了胎盘组织来源的造血干细胞的临床转化。基于汉氏联合的研发技术,共自主研发了10余款干细胞新药。
2019年,集团自主研发的1类新药“人胎盘间充质干细胞凝胶”获得国家食品药品监督管理总局(NMPA)临床试验默示许可,这是全球第一款以活的胎盘间充质干细胞与生物材料混合制备的皮肤外用药物。此外,汉氏联合研发的注射用生物制品“注射用间充质干细胞(脐带)”新药也获NMPA受理;“高活性间充质干细胞注射液” I/IIa期于2019年获得法国药监局(ANSM)临床试验许可。
2)管理/研发团队
韩忠朝 博士 董事长/总经理
韩忠朝,法国国家技术科学院院士、法国国家医学科学院外籍通讯院士、中国医学科学院北京协和医学院血液病医院(血液学研究所)教授、原所院长,教育部长江学者奖励计划特聘教授, 国家杰出青年基金获得者。国家干细胞工程技术研究中心主任、细胞产品国家工程研究中心主任、实验血液学国家重点实验室学委会主任、法国洛林大学访问教授。
共发表论文500余篇,其中在Lancet、Nature Medicine、Nature Communications、Blood和Biomaterials等国际SCI杂志发表干细胞相关英文论文300余篇。(2015-2017)连续三年入选爱思唯尔(Elsevier)发布的“中国高被引学者(MostCited Chinese Researchers)榜单。主编参编英文专著7部、中文专著9部。获授权发明专利19项。荣获国内外科技奖共27项,包括1项国家科技进步一等奖(2014)、1项国家科技进步二等奖(2009)、1项国家自然科学二等奖(2001)、6项省部级科技进步一等奖,10项省部级科技二等奖(2009)。获1998年卫生部有突出贡献中青年专家、2005年全国华侨华人专业人才杰出创业奖、2011年科学中国人年度人物、2013年中国产学研结合创新奖、天津市高层次科技创新型领军人才、2014年全国优秀科技工作者、2015年北京市优秀留学人员创新创业领军人才、2016年法国国家荣誉军团军官勋章等荣誉称号。 
韩之海 董事/副总经理
韩之海2004年4月至2005年,在通用电气公司,担任实习工程师,2005年2月至2008年4月,在施耐德电气公司,担任项目经理,2008年5月至2015年6月,任汉氏有限董事、副总经理,2015年7月至今任汉氏联合董事、副总经理,2010年8月至今在希诺塞尔担任总经理,2013年3月至今在贵州汉氏担任董事,2013年4月至今在汉氏广安担任董事,2013年5月至今在江西汉氏担任董事,2015年1月至今在西安汉氏担任董事。
3)产品管线调研与分析
汉氏联合公司产品研发管线见下表。
附表3 汉氏联合公司产品研发管线
在研产品名称 研发阶段 国家 适应症
人胎盘间充质干细胞凝胶 临床Ⅰ期 中国NMPA 外伤 , 糖尿病足溃疡
注射用间充质干细胞(脐带) IND 中国NMPA 移植物抗宿主病
高活性间充质干细胞注射液 IND 法国ANSM 重度下肢缺血
4)核心技术平台调研及先进性分析
自90年代至今,以汉氏联合首席科学家韩忠朝为代表的科研团队成功倡导了三次围产干细胞技术革命,成为国内甚至全球范围内围产干细胞技术研发的风向标。
公司先后在《Cell Res》,《Mult Scler》,Cell Transplant》和《Bull Acad Na tl Med》等发表间充质干细胞库的研究结果。2002年获科技部批准创建了我国唯一的国家干细胞工程技术研究中心。2011年,脐带间充质干细胞库的干细胞分离、扩增、保存和服务质量标准体系通过国际ISO9001-2008认证;全球率先发明异基因胎盘间充质干细胞移植治疗 II型糖尿病技术;全球率先发明胎盘组织来源的造血干细胞库技术平台。
5)公司融资情况调研及分析
目前汉氏联合为新三板企业,2019年,汉氏联合计划启动科创板IPO的筹备工作。
2019年5月29日,汉氏联合公告其全资子公司广州京汉生物科技有限公司购买关联股东韩忠朝先生持有的天津昂赛细胞基因工程有限公司32%的 股权,交易价格为 1736 万元。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
通过对汉氏联合生物的调研,发现在研发水平上,公司实际控制人韩忠朝是科研背景出身,曾担任中国医学科学院血液学研究所血液病医院院长,此前在法国研究、教学十年之久,曾任法国巴黎血管与血液研究室主任、法国巴黎第七大学博士生导师。
从研发进展看,公司有3个剂型(脐带间充质干细胞注射液、胎盘间充质干细胞凝胶、高活性间充质干细胞注射液)、9个适应症即将进入临床试验阶段。
注射用间充质干细胞(脐带)用于治疗移植物抗宿主病的项目、人胎盘间充质干细胞凝胶均已经获得国家食药监局受理;高活性间充质干细胞注射液治疗重度下肢缺血于今年3月获法国药监局(ANSM)正式受理。
目前,公司收入主要来自干细胞行业比较低端的存储业务,这部分收入占比高达98%。国内至今也还没有一款干细胞产品面世。
4、上海爱萨尔生物
1)公司概况
上海爱萨尔生物科技有限公司(IxCellBIOTECHNOLOGYCo.,Ltd)成立于2013年8月29日,以iPSCs(inducedPluripotentStemCells)技术为核心、以提供正常人和患者自身的多种组织器官细胞为主要业务的生物科技公司,旨在为基础医学研究、临床疾病治疗、新药筛选及药效评估提供一个接近于人体的研究模型。
上海爱萨尔生物与IPSCs美国威斯康辛大学麦迪逊分校有紧密的研发合作关系,为本公司产品及技术提供了强有力的技术保障。目前,爱萨尔公司研究组已成功使用非整合质粒为载体,实现无病毒痕迹(nonefootprintmethod)的体外诱导方法制备iPSCs细胞,在特定培养条件下,可分化成多种不同细胞,包括人体肝细胞、心肌细胞和神经细胞等,可用于新药筛选、毒性测试,药代动力学研究。
在科研方面,可用于各类疾病的研究模型,特别是阿尔兹海默综合征、抑郁症等重大疾病以及地中海贫血、蚕豆病等基因突变型疾病。在药筛方便,当iPSCs系有一定规模后,由于其具有共同的疾病特征,适合进行药物筛选及新的诊断治疗方法的开发。在临床治疗方面,可利用健康人的iPSCs或者对疾病iPSCs通过基因编辑技术等技术修复后进行疾病的治疗。未来可结合生物3D打印技术,进行组织器官的再生。
2)产品管线调研及分析
上海爱萨尔公司产品研发管线见下表。
附表4 上海爱萨尔公司产品研发管线
在研产品名称 研发阶段 注册分类 适应症
人脐带间充质干细胞注射液 临床Ⅰ期 治疗用生物制品一类 膝关节骨关节炎
 

3)公司优劣势及未来发展总结分析
上海爱萨尔公司目前有1款产品获得CDE临床默示许可。爱萨尔公司的平台优势主要有采用无转染痕迹(None Foot Print)、无滋养层培养的体外诱导方法,将外周血单核细胞或皮肤细胞诱导成患者个体化的iPSCs细胞系(IxCell™ iPSCs)。利用自主研发的神经干细胞定向诱导分化系统,将iPSCs分化为神经干细胞(IxCell™-Neural Stem Cells)。以专有的体外分化技术,将IxCellTM-iPSCs细胞系诱导分化成高纯度的人源性心肌细胞,即IxCellTM-Cardiomyocytes(IxCellTM-CMs),具有心肌典型的自发性电活动及其它心肌细胞电生理特性,在外界刺激下表现出心肌细胞特有的电生理和生化反应。iPSCs来源的肝脏细胞制备,具有模拟人体体内程度高,重复性好,来源方便稳定,数量无限制,细胞纯度高(大于80%),无伦理道德争议等优点。
因此,IxCellTMiPSCs为疾病基础研究、个体化诊断及个体化治疗方案的制定提供最大限度模拟临床疾病的体外细胞模型。综合来看,爱萨尔公司目前属于生物技术型公司。

附件4、免疫细胞治疗重点企业调研分析
1、 Juno(CAR-T)
1)公司概况
Juno Therapeutics成立于2013年,公司位于美国华盛顿州西雅图,公司前身是FC Therapeutics,Inc.,于2013年10月份改为现用名。Juno公司是一家开发CAR-T细胞与T细胞受体T(TCR-T)细胞疗法的先锋企业,这是一类可以靶向多种靶点、治疗多种癌症类型的新型细胞疗法。
2016年4月8日,Juno Therapeutics与药明康德宣布在中国建立上海药明巨诺生物科技有限公司(JW Biotechnology Co. Ltd),双方将结合Juno世界领先的嵌合抗原受体技术(CAR-T)和T细胞受体(TCR)技术,以及药明康德世界一流的研发生产平台及公司丰富的中国本地市场经验,联合打造中国领先的细胞疗法公司,为血液肿瘤和实体肿瘤病人开发创新的细胞免疫疗法。
2018年01月22日,Celgene公司与Juno Therapeutics(联合宣布了最终合并协议,即Celgene同意收购Juno。Celgene公司将每股支付87美元现金,或以总计约90亿美元的现金与有价证券完成此次收购(此前Celgene已经获得了Juno公司9.7%的流通股)。
2)肿瘤免疫产品管线调研与分析
Juno的研发管线见下表。
 
附表5  Juno公司研发管线
产品名称 研发阶段 靶点 适应症
JCAR017 临床III期 CD19 非霍奇金淋巴瘤(NHL)
JCAR014 临床II期 CD19 与Dualumab联用治疗复发型非霍奇金淋巴瘤
JCAR015 临床II期 CD19 急性淋巴细胞白血病, 非霍奇金B细胞淋巴瘤
JCAR016 临床II期 WT1 AML,非小细胞肺癌,间皮瘤
JCARH-125 临床II期 BCMA 急性淋巴细胞白血病, 非霍奇金B细胞淋巴瘤
JCAR018 临床I期 CD22 复发或难治性cd22表达的B细胞恶性肿瘤
儿童及成人患者(ALL和NHL)
JCAR023 临床I期 L1CAM 儿童神经母细胞瘤
JCAR020 临床I期 MUC16 卵巢癌
JCAR024 临床I期 ROR1 非小细胞肺癌三阴性乳腺癌
LeY 临床I期 Lewis Y (LeY)
血型抗原
肺癌
BCMA 临床I期 BCMA 多发性骨髓瘤
 
如表所示,Juno公司拥有研发进度仅次于已上市两个CAR-T产品的JCAR017。此外还有多个候选CAR-T产品,且针对多个实体瘤适应症。
3)产品技术先进性分析
Juno目前在治疗癌症方面,已与弗雷德·哈钦森癌症研究中心、西雅图儿童研究所、Memorial Sloan Kettering癌症研究中心达成合作,其临床研发实力雄厚。
目前公司拥有两大技术平台,分别针对CAR-T和TCR-T细胞治疗产品。目前进入临床的有多个针对B细胞恶性肿瘤及实体肿瘤治疗的细胞免疫疗法候选产品,其中多个产品在难治性白血病以及淋巴瘤的临床试验中都显示了积极的临床反应。未来Juno Therapeutics将致力通过其细胞平台开发更多创新产品,用于治疗更多种类的癌症及相关疾病。
2、 Cellectis公司(CAR-T)
1)公司概况
Cellectis是一家拥有19年基因编辑研发经验的生物制药公司,利用免疫系统来靶向和根除癌症。Cellectis的CAR-T产品与定制化自体型CAR-T免疫疗法不同,其使用基因编辑技术,从健康捐赠者体内获取T细胞以建立更低成本的“现货供应”(off-the-shell)的通用型CAR-T产品(UCART),可立即为所有地区的患者提供,为治疗过程节约时间。另外,对于没有足够的T细胞进行自体CAR-T治疗的患者,Cellectis可以根据患者自身的T细胞在体外生成T细胞。
目前Cellectis公司有两个UCART产品正处于临床实验阶段,UCART19和UCART123。其中UCART19携带靶向CD19的CAR,主要用于治疗急性淋巴白血病(ALL);UCART123携带靶向CD123的CAR,CD123主要在急性髓细胞性白血病(AML)以及BPDCN的白血病细胞上表达。
Cellectis在纳斯达克全球市场(股票代码:CLLS)和泛欧交易所的Alternext市场(股票代码:ALCLS)上市。
2)肿瘤免疫产品管线调研与分析
Cellectis的研发管线见下表。
附表6  Cellectis公司研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
ALLO-501 临床Ⅱ期 CD19 治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)
UCART19 临床I期 CD19 急性淋巴细胞白血病
UCART123 临床I期 CD123 急性髓细胞白血病, 母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤
UCART22 临床I期 CD22 复发性难治性CD22阳性B细胞急性淋巴细胞白血病
UCARTCS1 临床前生产 CS1 多发性骨髓瘤
 
如表所示,Cellectis公司目前拥有三个进入临床阶段的UCART产品,主要针对血液系统肿瘤。针对多发性骨髓瘤的UCARTS1尚未申请临床。
3)产品技术先进性分析
实际上,自体型CAR-T细胞的优点是能避免发生排异反应,但是缺点也不少:第一,自体型CAR-T疗法需要足够数量的来自患者自身的T细胞,而实际上在老年或经过多次化疗的晚期肿瘤病人及婴幼儿患者中,T细胞的数量中极为有限,难以达到 CAR-T 细胞治疗的要求;第二,自体型CAR-T细胞只有患者患病后才开始进行制备,而对高危病人来说时间就是生命;第三,疗效的个体差异化较大,不同患者的T细胞响应 CAR-T 基因编辑的效率不一样,因此可能会带来不一样的治疗结果;第四,自体型CAR-T疗法成本高,对制备医院设施要求高,耗时久。
而UCART的出现,对上述自体型CAR-T产品的缺点进行了改善,其技术先进性表现在:第一,UCART疗法的T细胞供体为健康年轻人,通过基因编辑技术制备的UCART可以冻存后运达全世界任何医院,同时为多位患者的治疗提供高效的治疗方案。第二,UCART是提前制备好的通用型CAR-T产品,患者可以即得即用,大幅度提高医治效率;第三,具有更低成本:据 Cellectis 预计,一次性注射治疗成本大约只需 4000 美元,比起诺华 Kymriah®的47.5万美元和吉利德 Yescarta®的37.3万美元可不是便宜了一点。
3、科济生物(CAR-T)
1)公司概况
科济生物成立于2014年10月,是中国首家专注于嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)免疫治疗的创新型企业。科济生物开展了全球首个针对肝细胞癌的 CAR-GPC3 T临床试验、针对胶母细胞瘤(GBM)的EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T的临床试验,针对胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶点治疗的CAR-T的临床试验,以及应用人源化CD19 CAR-T治疗白血病及淋巴瘤临床研究。
  1. 管理/研发团队
李宗海 博士 创始人/董事长 首席执行官/首席科学官          
上海交通大学博导上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室研究员、PI、上海市优秀学术带头人、上海市青年科技英才、上海市卫生系统新百人、教育部新世纪优秀人才、发表论文近80篇,申报发明专利近80件、中南大学湘雅医学院MD、复旦大学博士 。    
王华茂 博士 联合创始人 首席运营官
创建多家生物医企业、近10年生物医药公司管理经验、近20年细胞与基因治疗研发经验、复旦大学博士。
陈海鸥 CPA/MBA 执行副总裁(财务管理)
超过15年资本运作及财务管理领导经验、深圳鹏飞会计师事务所创始合伙人、桂林华诺威基因药业有限公司首席财务官、中南大学工商管理硕士、中国注册会计师。
李新燕 博士 高级副总裁(医学/注册/战略/运营)           
18年创新药物研发管理经验,包括CMC、临床前研究、临床研究、医学及注册事物等。近10年医学院免疫学教学和科研经历.5年内科临床工作经验。曾担任昆药集团公司首席医学官,上海泽生科技开发公司首席医学官、常务副总经理等重要职位。苏州大学内科学(肿瘤)博士,免疫学硕士。法国蒙彼利埃医学院访问学者。
Leigh J.Hsu 博士 高级副总裁(商务拓展)
近20年生物医药行业商业交易经验、Lpath(纳斯达克:LPTN)前战略及业务拓展副总裁、在Lpath公司同辉瑞公司5亿美元的商业许可交易中发挥了重要作用、美国加州大学圣迭戈分校分子病理学博士。
马洪 博士 高级副总裁(临床开发)
资深临床肿瘤学家,肿瘤免疫细胞治疗及孤儿药研发领域超过20年经验;曾担任Immatics,Bellicum,Endocyte等公司高级管理职务;美国/欧盟多项细胞治疗IND/CTA临床申报及监管经验经验。
贾捷 博士 副总裁(战略合作)
国家“千人计划”青年项目入选者、中科院及美国克利夫兰医学中心(Cleveland Clinic)从事超过16年的研究、在Cell,Nature等著名学术期刊发表20余篇论文、多本学术期刊的编委会成员、中科院博士。
汪薇 博士 副总裁(临床开发)
在辉瑞、诺华等制药公司高级管理职务、从事十余年的临床开发,医学事物、药物警戒等工作、6年内科执业医师、复旦大学博士。产品管线调研与分析。
3)产品管线调研与分析
科济生物的研发管线见下表。
附表7  科济生物公司研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
CAR-CD19 T cell therapy 临床Ⅱ期 CD19 白血病, 非霍奇金淋巴瘤
Anti-EGFR CAR-T cell therapy 临床Ⅰ期 / 成胶质细胞瘤
CAR-CLD T 临床Ⅰ期 / 胃癌,胰腺癌
Recombinant humanized anti-Claudin 18.2 monoclonal antibody 临床Ⅰ期 CLDN18 实体瘤
CAR-GPC3 T 临床Ⅰ期 GPC3 胃癌, 乳腺癌, 肺癌,
肝细胞癌
CAR-BCMA T 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 多发性骨髓瘤
 
 
如表所示,科济生物目前拥有1个临床二期产品,5个临床一期产品。科济生物CAR-T产品除了针对循环系统肿瘤外,还开发了多个针对不同实体瘤的CAR-T产品,具有良好的差异化。
4)核心技术平台调研及先进性分析
科济生物拥有一大批具有自主知识产权的技术储备。公司拥有包括第四代CAR-T技术在内的八十多项国内外专利技术,自主构建了研发肿瘤靶向抗体的的全人抗体库与人源化抗体技术平台,自主研发了能够覆盖大部分实体瘤及血液肿瘤的高效特异性CAR-T等候选产品。 科济生物开展了针对GPC3、EGFR/EGFR VIII 、Claudin18.2等靶点的全球首创的实体瘤CAR-T临床试验,多个项目获得了新药创制国家十三五重大专项支持。
5)公司融资情况调研及分析
通过调研,将科济生物融资及子公司成立情况总结如下:
2014年10月,公司成立(注册资本5000万元);
2014年11月,完成A轮融资(1000万人民币);
2015年10月,ESOP平台上海科集投资管理合伙企业(有限合伙)设立;
2016年1月,完成B轮融资(3000万美元,估值1.73亿美元,由KTB Ventures、Jolly Innovation Ventures领投,其他参与者还包括Kaitai Capital 和 JIC GenesisFountain Healthcare Ventures等)
2016年4月,完成香港子公司注册;
2016年5月,完成美国子公司注册;
2016年8月,公司ESOP首次授予管理团队及核心员工激励股权。
2018年4月,完成Pre-C轮融资(6000万美元,光量资本领投)
2018年9月,佐力药业(持有科济生物9.32%股权)表示,科济生物或相关方有在境外上市计划,但目前尚未正式启动。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
通过研发管线来看,科济生物在CAR-T治疗实体瘤方面走在了国际前沿,在肝癌、脑癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等方面都有产品线布局,目前有3个产品处于临床研究阶段。同时,科济生物还在积极筹划到美国启动临床研究,拓展国际市场。这使得科济生物成为区别于循环系统肿瘤“大流”的CAR-T领域的独角兽企业。
截止2018年7月12日,科济生物的CAR-BCMA T(研发代码CT053)在临床试验中呈现出良好的有效性和安全性,共有17例R/R MM受试者接受单剂CT053输注,所有受试者在接受CT053单次注射后1-3天均在外周血检测到CAR-T细胞扩增,14例有效性评价的受试者在CT053输注后6-4周后至少达到部分缓解及以上疗效,总缓解率(ORR)达到100%,非常好的部分缓解(VGPR)及完全缓解(CR/sCR)的比例为78.6%。安全性数据显示,所有患者均能耐受该治疗,有5例受试者发生细胞因子释放综合征(CRS),包括4例2级,1例3级,于细胞输注后第1-13天内发生,使用托珠单抗等治疗后均于2-6天内症状缓解。
以上试验结果进一步推动了科济生物成为国内实体瘤CAR-T研发企业的领导者地位。
4、马力诺生物(CAR-T)
1)公司概况
北京马力喏生物科技有限公司成立于2015年,由世界著名免疫学家陈思毅教授创立,是致力于肿瘤免疫治疗,特别是结合免疫闸门抑制及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术的生物制药公司,银河生物(股票代码:000806)于2016年底对其进行了增资收购。
公司致力于结合免疫闸门抑制、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术进行肿瘤免疫治疗产品的开发,并按照国家相关的法律法规,与多家知名三甲医院例如北京大学附属肿瘤医院、首都医科大学附属北京友谊医院等合作开展临床试验。公司与美国南加州大学Norris癌症免疫治疗综合研究中心合作,在陈教授领衔的USC科研团队及专家团队支持下,致力于肿瘤免疫治疗技术和产品的转化医学研究。
目前马力喏在北京亦庄生物医药园建有GMP(生产质量管理规范)标准C级车间,具备CAR载体、重组蛋白及质粒、CAR-T细胞的生产和制备平台;拥有具有国际专利和自主知识产权的一系列CAR载体、CAR-T细胞的生产和制备技术;具备产业化条件的生产工艺和标准的质控体系。马力喏也是目前少数几家能够建立起符合CFDA要求的GMP车间的企业。
2)管理/研发团队
陈思毅 博士 首席科学家
国际级免疫学家,现任美国南加州大学Norris综合肿瘤中心终身教授、美国贝勒医学院终身教授职位,从1990年开始做细胞免疫治疗方面的基础研究,领导多学科人才组成的科研团队一直致于肿瘤免疫治疗和基因治疗的基础研究及临床转化,拥有近百项国际领先肿瘤免疫治疗的专利技术和产品。
宋海峰 博士 总经理
1973年出生,肿瘤学博士。先后承担国家“重大新药创制”科技重大专项、国家高技术研究发展计划(863计划)等10余项国家和省市级科研基金项目,发表近20 篇研究论文。2006-2015年担任北京英默生物科技有限公司/北京益诺勤生物技术有限公司副总经理/技术总监,2009年起兼任山东省医药生物技术研究中心研究员、山东省医学科学院微生物与生化药学硕士指导教师。2016年8月至2017年5月担任公司总裁助理。现任银河生物公司董事、副总裁;马力喏生物总经理。
3)产品管线调研与分析
附表8 马力喏公司研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
Anti-CD19 4-1BB-costimulatory chimeric antigen receptor T cell therapy 临床I期 CD19,3-1BB B细胞淋巴瘤
Anti-PDL1 chimeric switch receptor modified T-cell therapy 临床I期 PD-L1 实体瘤,
胶质母细胞瘤
Anti-mesothelin CAR T-cell therapy 临床I期 Mesothelin 癌症
Anti-EGFRvIII CAR T-cell therapy 临床I期 EGFR 成胶质细胞瘤
 
如表所示,马力喏目前拥有4个CAR-T产品进入临床一期,包括2个针对实体瘤的产品。
4)核心技术平台调研及先进性分析
公司开发的国际上领先的创新型eCAR-T技术,与单载体的CAR T技术相比,在有效性方面更具优势,且在临床实验中已经得到了验证。目前开展的临床实验范围包括白血病、淋巴癌、脑胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症的CART治疗。
5)公司融资情况调研及分析
2015年8月,公司成立,注册资本3333万元;
2016年12月,银河生物对北京马力喏生物科技投资1.2亿元,获得马力诺50%股权。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
相比于国外的技术,马力喏改良型抗CD19 CAR-T细胞在病人体内缓慢及持续扩增,反应较温和、平缓,避免了猛烈的细胞因子释放,同时有持久疗效。与国外最新数据相比,该改良型抗CD19 CAR-T细胞无论是疗效,还是安全性,均明显优于国外几个主流、目前行业领先的CD19 CAR-T细胞产品。
5、NantKwest公司(CAR-NK)
1)公司概况
NantKwest是一家创新的临床阶段免疫治疗公司,专注于利用先天免疫系统的力量,利用自然杀伤细胞治疗癌症、传染病和炎性疾病。
NantKwest在实施精准癌症医疗方面有着独特的定位,有可能改变目前癌症护理的范式。自然杀伤细胞是人体中古老的细胞,被设计用来识别和检测细胞在压力下或感染。NantKwest公司的“现货供应的”(通用型)CAR-NK细胞平台旨在从人体中摧毁癌症和病毒感染细胞。我们的NK细胞的安全性以及它们对多种癌症的活性已经在美国、加拿大和欧洲的多个一期临床试验中进行了测试。除了我们的NK细胞能够作为“现成”的活药物在门诊环境中使用外,它还可以作为一种通用的基于细胞的治疗方法,不需要个性化的患者匹配。此外,我们的基于NK细胞的平台已经被生物工程结合嵌合抗原受体(CARs)和抗体受体,以进一步优化靶向性和治疗性疾病的效力。
2)管理/研发团队
Patrick Soon-Shiong 医学博士 董事长/CEO
医学博士,医生、开发的Abraxane药物已获得FDA批准用于治疗转移性乳腺癌、肺癌和晚期胰腺癌的一线用药。博士期间发表了100多篇科学论文,并发表了超过230项全球专利技术。从医期间进行了世界上首个封装式人体胰岛移植、首个工程化胰岛细胞移植,以及首只猪对糖尿病人胰岛细胞移植。1990年代在美国国家航空航天局(NASA)从事干细胞和纳米技术的研究。1991年,他成立了一家生物技术公司开大新型纳米颗粒抗癌药物;从1997年到2010年,宋雄博士担任两个全球制药公司的创始人、董事长和首席执行官:American Pharmaceutical Partners和Abraxis BioScience公司。2008年,将美国制药合作伙伴(NASDAQ: APP)出售给费森尤斯;2010年,将Abraxis bioscience以大约38亿美元的价格出售给Celgene。目前担任NantWorks的董事长兼首席执行官,并任加州大学洛杉矶分校无线健康研究所执行主任、美国银行全球顾问委员会成员、加州大学洛杉矶分校外科副教授、伦敦帝国理工学院客座教授、微生物学、免疫学和分子遗传学教授、加州大学洛杉矶分校纳米系统研究所生物工程教授。荣获富兰克林研究所奖。梵蒂冈教皇关键远见奖。
Barry J. Simon 医学博士 总裁兼首席行政官
于2007年至2015年担任公司总裁兼首席执行官,自2015年起担任公司总裁兼首席运营官,目前担任公司总裁兼董事。还担任Cue BioPharma(NASDAQ:Cue)董事会主席和Viracta Therapeutics董事。曾在Roche(VTX:ROG)、Roche Labs、Connetics Corp.(纳斯达克:CNCT)、Immunomedics(纳斯达克:IMMU)、Immusol、NorthSound Capital,LLC和HealthPro BioVentures担任副总裁、高级主管和顾问职位。曾领导过产品和投资组合的剥离和收购;工作经验跨多个治疗领域包括肿瘤学、病毒学、眼科、皮肤科。参加了伦敦商学院和达特茅斯学院阿莫斯塔克商学院的企业培训项目。西蒙博士在传染病、麻醉学和内科接受过临床培训,并在纽约州立大学健康科学中心获得医学博士学位。
Leonard S. Sender,医学博士 高级副总裁(儿科、青少年肿瘤医学)
于2016年加入Nantkwest,担任其儿科、青少年肿瘤医学事务高级副总裁。曾任CHOC(橘子郡儿童医院)现代癌症研究所的医学主任,曾在加州大学NCI指定的Chao Family Comprehensive Cancer Center担任临床肿瘤医学主任。拥有超过25年的治疗小儿、青少年和成人癌症患者的经验。2010年,他创办了青少年和青年肿瘤学会和《青少年和青年肿瘤杂志》,并分别担任会长和主编。在南非约翰内斯堡金山大学获得医学博士学位,随后在加州大学欧文分校接受儿科培训,并在洛杉矶儿童医院接受儿科血液肿瘤学培训。
John H. Lee 医学博士 高级副总裁(成人肿瘤医学)
于2016年加入Nantkwest,担任成人医疗事务高级副总裁。曾在Sanford Medical Center担任头颈外科医生和HPV研究主任。自2012年以来在Sanford Foundation董事会任职,在南达科他大学担任教学任务,并担任美国外科医生学院院长。发表了40多篇论文,并在多个国家和国际会议上发表过演讲。获得ASCO杰出癌症临床医师奖和NCI SPORE审稿人。在明尼苏达大学获得医学博士学位,在斯坦福大学获得学士学位。医学博士。
Hans G. Klingemann 医学博士 研发副总裁
自2012年全职加入公司以来,一直担任公司研发副总裁,是NK-92细胞系的发现者和公司的联合创始人。在德国维尔茨堡大学医学院获得医学博士学位,在德国马尔堡大学获得博士学位。在西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心接受了诺贝尔奖得主埃德·托马斯博士的干细胞移植专业培训。在加入NantKwest之前曾担任波士顿塔夫茨医学中心(Tufts Medical Center)骨髓和干细胞移植项目主任和血液恶性肿瘤主任。担任芝加哥拉什大学医学中心骨髓移植和细胞治疗科主任,在那里他建立了芝加哥地区第一个临床GMP细胞治疗设施。在过去的25年里,主持了国家癌症研究所(National Cancer Institute)资助的一项编辑患者免疫基因来对抗癌症研究,发表了200多篇论文,并为干细胞移植书籍的作者和编辑。多年来一直被选为波士顿的顶级医生,并被《美国新闻与世界报道》(US News and World Report)评为美国首屈一指的肿瘤学家之一。
3)产品管线调研与分析
Nantkwest研发管线见下表。
附表9  Nantkwest研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
haNK®+avelumab+NCV 临床Ib/II期 NK+PDL1 三阴性乳腺癌,
头颈癌,胰腺癌
haNK®+avelumab+IL-15 融合蛋白 临床I期 NK+PDL1+IL-15 默克尔细胞癌
haNK®+rituximab+IL-15 融合蛋白 NK+CD20+IL-15 惰性B细胞淋巴瘤
CD19.t-haNK™ + avelumab + IL-15
融合蛋白
临床前 CD19+CAR-NK+PDL1+IL-15 CD19+急性淋巴细胞白血病;弥漫性大B细胞淋巴瘤
PD-L1.t-haNK™ + avelumab + IL-15
融合蛋白
CAR-NK+PDL1+IL-15 PD-L1 高表达非小细胞肺癌或实体瘤
Her2.t-haNK™ + avelumab + IL-15
融合蛋白
CAR-NK+HER2+IL-15 HER+乳腺癌或胃癌
 
 
如表所示,目前 Nantkwest公司有两大类CAR-NK产品在研,一类是抗体介导的NK细胞产品,其细胞表面有能与某一种抗体结合的高亲和力受体,以增强该抗体对癌细胞的杀伤作用,商品名为haNK®;一类为CAR-NK产品,即联合抗体介导杀伤和CAR-NK的双重作用,商品名为t-haNK。目前两个抗体介导的NK细胞产品已进入临床阶段,三个t-haNK产品处于临床前研发阶段。
4)核心技术平台调研及先进性分析
拥有三大技术平台,分别是haNK®、taNK®、t-haNK技术平台。haNK®平台研发抗体介导的NK细胞产品,其细胞表面有能与某一种抗体结合的高亲和力受体,以增强该抗体对癌细胞的杀伤作用;taNK®平台研发CAR-NK细胞,基于NK细胞工程结合嵌合抗原受体以靶向癌细胞表面的肿瘤特异性抗原。t-haNK平台即联合抗体介导杀伤、CAR以及NK细胞自身的杀伤等的多重作用的细胞技术平台。
5)公司优劣势及未来发展总结分析
公司基于CAR-NK细胞的多平台技术,使得研发的CAR-NK细胞产品具有如下优点:像通用型CAR-T细胞一样实现“现货供应”,不需要临时为不同患者制备生产细胞;不需要收集患者的白细胞,免除了侵入性的操作程序;NK细胞的清除和多次给药可以降低不良事件的风险,具有良好的安全性;成本低,批量生产CAR-NK细胞,为肿瘤患者减轻经济负担。
鉴于上述突出的产品优势,以及公司研发核心团队的资深研发背景,NantKwest在不久的将来或可成为全球CAR-NK领域的领军企业。
6、 iCell Gene Therapeutics公司(CAR-NK)
1)公司概况
iCell Gene Therapeutics位于美国纽约州长岛高科技孵化园区,中国子公司为归气丹生物医药有限公司。公司主要从事人类疾病治疗领域的免疫产品研发与生产,拥有多位国际顶级科研专家和临床专家,具有世界一流的技术设备及成熟稳定的研发平台,目前已获29项国际专利。公司的CARvac、T细胞靶向CAR、复合CAR和非基因编辑的通用CAR的临床研究正在美国和中国进行。公司已获得美国FDA T细胞癌症孤儿药物的生产资格,并在多个医院内展开临床实验,于现阶段同时在中国进行T细胞癌症、白血病以及其他自身免疫性疾病的临床实验。
2)管理/研发团队
马钰波 博士 iCell Gene与归气丹公司的董事长兼创始人
暨南大学毕业后于美国南阿拉巴马大学医学院获得博士学位,先后在布朗大学和哈佛大学医学院进行博士后和住院医生训练。曾获得的奖项有美国国立卫生研究院博士后研究奖学金、布朗大学杰出研究员、美国国立卫生研究院事业发展奖,拉斯维加斯最佳研究科学家奖。
马博士曾担任阿肯色大学医学院病理学系助理教授、内华达癌症研究所诊断顾问临床实验室主任、内华达癌症研究所病理学系医生、流式细胞仪实验室病理学教授和医学系主任、内华达癌症研究所流式细胞仪实验室的干细胞研究项目主任、内华达癌症研究所教授。现任纽约州立大学石溪分校教授,临床医师,中国医学科学院北京协和医学院苏州方舟研发中心教授、博士生导师。
在哈佛医学院期间马博士在世界上第一次使用Sal2诊断和治疗癌细胞,并且获得发明专利。最近的两年马博士的团队使用iPS细胞在动物模型上进行的血友病、白血病及糖尿病的实验研究获得了举世瞩目的成果,几篇文章发表在美国国家科学院院报上,其实验室的这些研究项目也分别得到了美国国家卫生研究所、澳大利亚Sherman集团等多个机构的资助。马博士是《Journal of Biological Chemistry》杂志的编委会委员,拥有4项的美国发明专利,在Nature Cell Biology、PNAS和Blood等著名杂志上发表SCI论文50余篇。
3)产品管线调研与分析
iCell Gene Therapeutics研发管线见下表。
附表10  iCell Gene Therapeutics研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
CARvac 临床I期   B细胞恶性肿瘤;多发性骨髓瘤
T-Cell Targeted 临床I期 CD4 复发和难治性T细胞白血病和淋巴瘤
Compound CARs 临床I期   急性髓细胞白血病;多发性骨髓瘤
临床前   自身免疫性疾病
通用型CARs 临床前   未公开
 
如表所示,目前公司的CARVac和CAR-T产品均进入临床阶段,其中CARVac是增强型CAR与“肿瘤疫苗”的结合,以调动全身免疫细胞抵抗疾病。CAR-T产品有单一CAR和多靶点CAR等不同产品。
4)核心技术平台调研及先进性分析
公司拥有四个主要的技术平台:CARVac平台:将新一代增强后的CAR与“肿瘤疫苗”结合以调动全身免疫细胞抵抗疾病;T细胞靶向CAR平台:治疗罕见和危险的,且没有其他选择的T细胞恶性肿瘤的CAR;复合CAR平台:在单个T细胞上表达独立的多靶向CAR,以更有效地对抗并防止肿瘤复发;通用CAR:非基因编辑,且持久的现成NK细胞通用CAR,以扩大疾病治疗目标和减少生产成本。
和普通CAR-T细胞相比,CARVac的优势在于将肿瘤靶点和肿瘤疫苗相结合,除了普通CAR-T通过肿瘤抗原介导的特异性杀伤外,还通过疫苗效应把全身免疫系统调动起来产生杀伤,使杀伤肿瘤效应更强烈更持久。此外该种CAR-T可以改变体内的淋巴细胞亚群,减少排异。
5)公司融资情况调研及分析
目前尚无关于iCell Gene Therapeutics及其中国子公司归气丹生物的融资公开。以下对公司成立及其合作项目情况进行调研:
2015年10月10日,归气丹生物医药(深圳)有限公司成立,注册资本为100万元;
2018年10月,iCell Gene Therapeutics与LineaRx签约建立针对CD19靶点的CAR-T疗法LinCAR-T19的研究合作伙伴关系。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
iCell Gene Therapeutics公司拥有独特的四个具有独特优势的平台技术。包括把CAR和与“肿瘤疫苗”结合以调动全身免疫细胞抵抗疾病,多靶点CAR细胞产品以及通用型CAR细胞(CAR-T和CAR-NK)产品。
7、博生吉公司(CAR-NK)
1)公司概况
博生吉(PersonGen)医药科技(苏州)有限公司,致力于个性化医药技术的研发与创新,是一家由一批在海外顶尖癌症临床治疗与研究机构工作10余年的生物医药专家携手创办的、以肿瘤细胞免疫治疗技术与产品研发为主要发展目标、以临床技术服务为主要业务的高科技企业。
目前博生吉拥有国际领先水平的CAR-T、CAR-NK技术平台,并已成功研发具有国际创新性的免疫治疗抗体药物。
2)管理/研发团队
杨林 博士 董事长/首席科学官
毕业于南京大学生物系,获学士和硕士学位;毕业于中山大学生物医药研究中心,获博士学位;曾在美国Rochester大学George Whipple癌症实验室以及美国MD Anderson Cancer Center癌症生物系分别从事两个博士后工作。2008-2010年在美国MD Anderson Cancer Center淋巴瘤/骨髓瘤系担任Research Instructor;2010至今,担任苏州大学医学部特聘教授,荣获2013年江苏省高层次创业创新领军人才、2012年姑苏创业创新领军人才、2011年江苏省创新团队、2010年苏州工业园区科技领军人才称号。担任苏州大学唐仲英血液学研究中心特聘教授、博士生导师;美国MD安德森癌症研究中心访问教授;苏州市肿瘤免疫诊疗工程技术研究中心主任;苏州市现代生物制药工程重点实验室主任。美国癌症学会(AACR)会员。现任博生吉医药科技(苏州)有限公司董事长兼首席科学官。
3)产品管线调研与分析
“洗牌”前,有2款产品处于临床I/II期。目前CAR-T产品申报正在审评中(CXSL1700216 靶向CD19自体嵌合抗原受体T细胞输注剂)。
 在CAR-T产品方面,目前已成功构建了CD19、CD138、CEA、HER-2等多个靶点的CAR,前期实验数据显示,对多种恶性肿瘤细胞均有良好的杀伤作用;在前期研发成果的基础上博生吉研发团队正在积极构建更多针对临床常见恶性肿瘤的CAR。
在CAR-NK产品方面,已构建靶向CD33、MUC1、CD7等多个靶点的CAR-NK细胞。
4)核心技术平台调研及先进性分析
目前,博生吉正在与多家大型医院开展临床试验合作,同时积极准备一系列CAR-T靶点的临床试验申报工作。公司主要技术平台包括:(1)细胞治疗技术平台:CAR-T技术、CAR-NK技术、CTL技术、DC-CTL技术;(2)抗体靶向药物平台:免疫检验点抗体、纳米抗体等。
5)公司融资情况调研及分析
博生吉目前尚无融资相关信息发布,其于2015年6月,与安科公司成立子公司博生吉安科,两者分别持有合资公司51%和49%的股权。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
作为国内首家拥有CAR-T细胞/CAR-NK细胞技术服务平台的公司,博生吉已经成功构建了第二代、第三代和第四代CAR-T系统,并致力于寻找更多的治疗靶点。博生吉目前已成功构建可应用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种适应症的多个治疗靶点。
国内能够研发出一款具有疗效的抗CD19 CAR-T细胞治疗的企业不少,产业化能力将成为各家公司拉开差距的核心能力。博生吉安科已有符合GMP标准的细胞生产线,积极为CAR-T细胞治疗产品申报做准备工作,在产业化能力方面走在了行业前列,有望成为第一批具备申报临床条件的CAR-T细胞治疗企业,迈出成为行业龙头的第一步。
8、 Cell Medica(TCR-T)
1)公司概况
Cell Medica创立于2006年,是一家英国公司,总部位于伦敦,主要方向是研发、生产和销售治疗癌症和传染病的免疫细胞产品。
2)管理/研发团队
Gregg Sando创始人/CEO
在伦敦和纽约的投资银行工作后,Sando完成了他在帝国理工学院医学院的免疫学硕士学业。在意识到细胞免疫疗法领域取得的重大进展后,Sando与顶尖的临床医生和免疫学家共同创立了Cell Medica。
3)产品管线调研与分析
Cell Medica公司CAR-NK细胞产品研发管线见下表。
附表11  Cell Medica公司CAR-NK细胞产品研发管线
在研产品名称 研发阶段 靶点 适应症
CMD-501 临床I期 GD2 神经母细胞瘤,小细胞肺癌,黑色素瘤
CMD-502 临床I期 CD19 血液恶性肿瘤
CMD-503 临床前 GPC3 肝癌
CMD-504 临床前 CSPG4 三阴性乳腺癌,胶质母细胞瘤等
 
如表所示,目前CellMedica所开发一系列CAR-NKT细胞疗法包括CMD-501、CMD-502、CMD-503、CMD-504,其中值得我们注意的是,CMD-502是一个“off-the-shelf”(现货供应)产品。
CMD-502是一种用于治疗血液癌症(具体未公开)的同种异体产品。该产品可以现货供应(off the shelf),可以容易地扩大制造规模、以便立即对患者进行治疗。CMD-502利用NKT细胞的独特特性来获取现成产品。因为NKT细胞的T细胞受体是不变的,而且不针对人类抗原。所以同种异体的CAR-NKT细胞可用于治疗移植物和宿主病患者,使其毒性降到最低。
4)核心技术平台调研及先进性分析
Cell Medica目前已经开发了3种细胞治疗研发平台,分别是活化的细胞毒性T细胞T-cellerator、嵌合抗原受体(CAR)以及重新设计的T细胞受体(TCR)。该公司拥有的EBV特异性T细胞疗法,可用于治疗进展型NK/T细胞淋巴瘤。
除CAR-NK之外,在TCR-T细胞治疗领域,Cell Medica与UCL(伦敦大学学院)以及Cell and Gene Therapy Catapult建立了合作关系。目前公司的TCR技术正在开发中,是一种优化TCR功能的遗传方法。在引入T细胞之前分离和修饰TCR的基因,否则T细胞将难以应对癌症或缺乏能够识别癌症抗原的TCR。现已开发出能够识别细胞内靶标的TCR结构,最终目标是优化TCR的活化能力以增强抗肿瘤活性。
2017年6月,Cell Medica宣布收购了Cell and Gene Therapy Catapult (CGT Catapult)的一家子公司CatapultTherapy TCR Limited(双方开始合作开发WT1-TCR-T细胞治疗技术)
5)公司融资情况调研及分析
Cell Medica在五轮融资中共获得来自五个投资方约2亿美元。公司最近的两次融资:
2014年11月25日,Cell Medica获得来自Imperial Innovations、Invesco和Woodford Investment Management的共5000万英镑的融资。
2017年3月,完成6000万英镑(约5.1亿)的C轮融资(投资者包括 Invesco Perpetual 和Woodford Investment Management管理的投资基金以及Touchtone Innovation)
6)公司优劣势及未来发展总结分析
虽然目前Cell Medica公司的临床研究大都处在早期阶段,但不可否认的是公司背后的研发力量是非常强悍的,与此同时也注意到产业化的问题,其具备发展成为细胞治疗领域的“一枝独秀”的潜力。
9、Athenex Therapeutics (TCR-T)
1)公司概况
Athenex是一家全球性的生物制药公司,于2003年成立,总部坐落于纽约州布法罗市。公司为美国纳斯达克上市公司,股票代码ATNX。Athenex专注于针对癌症的新疗法的研发和商业化,并致力于通过更有效、更安全和更简单的治疗方法来改善世界各地癌症患者的生存质量。
重庆惠源医药有限公司为Athenex在中国设立的全资子公司,为中国区的总部,也是Athenex全球供应链上的重要一环。惠源医药依托于集团的Orascovery、Mimetica、OPAL三个口服制剂技术平台,着力打造具有自主知识产权和核心技术的医药创新平台,并在麻柳沿江开发区投资建设基于现代化工业4.0的制药基地,其中有原料药、口服固体制剂、无菌制剂等智能制造系统。
2018年7月,Athenex与香雪精准合资成立Axis Therapeutics,共同开发TCR-T癌症免疫疗法,香雪精准获得500万美元的股票作为预付款、高达1.1亿美元的里程碑款项以及Axis的45%的股权。随后,香港理工大学 (理大) 与Axis Therapeutics公司携手成立免疫治疗合作研究中心,共同推进转化医学的科研发展。研究中心将就免疫疗法进行协作研究,以发展创新的癌症疗法。
Athenex 为美国纳斯达克上市公司,股票代码ATNX。
2)管理/研发团队
刘耀南 博士 董事长CEO
Johnson是一名成功的制药行政人员,在科学和企业管理方面具有广泛的领导经验。作为Ribapharm的董事长兼首席执行官,他在美国历史上发起了第二大生物技术IPO。在Ribapharm之前,他曾担任ICN制药全球研发部门主管。此前,Johnson曾担任Schering-Plough的抗病毒治疗高级总监。Johnson在同行评审的科学期刊上发表了超过250篇科学出版物和社论/评论/章节,并编辑了两本书。他是前任董事总经理,Roth Capital Partners,Chelsea Therapeutics(CHTP)董事会主席,担任审计和财务委员会主席,以及公司治理委员会以及其他公共和私人公司。目前担任港龙精细化工股份有限公司(深圳证券交易所代码:300363),以及Avalon Biomedical Management Limited,Avagenex Limited,Aiviva公司,香港X-tech Startup平台(普通合伙人和导师)等私人公司。他还是慈善项目愿景的执行委员,也是香港大学和香港理工大学荣誉教授/兼职教授,中国香港大学生物医学科学学院顾问委员。Johnson获得香港大学医学学士学位(MBBS)和医学博士学位(MD)。他也是皇家内科学院院士。Johnson自Athenex成立以来一直担任雅典证券董事会主席,并于2011年中期担任首席执行官。
Jeffrey Yordon 首席运营官兼总裁
在过去46年里曾在制药行业担任多个高级管理职位,曾任Sagent Pharmaceuticals的创始人、董事长兼首席执行长。2015年他离开公司时,Sagent Pharmaceuticals的市值为16亿美元。在此之前,曾任American Pharmaceutical Partners的首席运营官,并且是该公司的创始人之一,公司最终以55亿美元的价格被出售给费森尤斯。曾任Faulding Pharmaceuticals的首席执行官,YorPharm的首席执行官和创始人,Gensia Pharmaceuticals的首席运营官,他帮助这些公司以35亿美元以上的价格出售给Apotex, Teva和Hospira。Jeffrey Yordon成功地让四家公司上市,所有公司都以可观的回报出售给了他的股东。
Rudolf Kwan, 首席医疗官
在制药行业拥有20多年成功的全球临床开发和运营经验。曾任先灵葆雅担任副总裁兼亚太区全球临床运营区域主管,以及中新网全球临床发展副总裁。在临床运营岗位上,成功招募了中国、东南亚、澳大利亚、台湾、韩国的临床运营负责人,并为先灵葆雅在亚太地区开展中枢申请系统(CNS)药物全球临床试验搭建了基础设施。作为CNS全球临床开发副总裁,他负责先灵葆雅全球所有中枢神经系统药物的临床开发。主要成就包括为替莫唑胺(用于胶质母细胞瘤)开发和执行生物等效性注册策略,达成全球同步注册。此外,还设计和执行了多个全球发展项目。在Chiron Corporation和Smith Kline Beecham担任过类似的职位。在香港获得医学学位,随后在英国接受培训。他是美国NIH国家药物滥用研究所临床试验网络数据监测与安全委员会和协议审查委员会的成员和主席。他也是NIH几个咨询小组和拨款审查小组的成员。
David Cutler 临床发展副总裁
David为Athenex带来了转化药理学和临床研究领域重要的科学和管理专长。在加入Athenex之前,David在实验医学系的默克研究实验室和先灵葆雅研究所担任领导职务。 在他25年的职业生涯中,戴维为许多化合物在肿瘤学/免疫肿瘤学、心血管疾病和肝病方面的成功开发和注册做出了重要贡献。他的专长涵盖了各种各样的治疗方式,包括小分子,脂质体包封的化合物,靶向的细胞毒性偶联物,细胞因子,单克隆抗体和基因治疗。在先灵葆雅公司(东京),David是临床研究的高级管理人员,精简组织内的研究文化,在日本市场获得了许多新药批准。David获得萨斯喀彻温大学医学院的医学学位。随后,他在梅奥诊所,罗彻斯特以及多伦多大学和加利福尼亚大学圣地亚哥分校的内分泌与代谢方面接受了内科学科的培训。大卫在内科和内分泌与代谢方面获得认证,并且是加拿大皇家医师学院的研究员。
Kim Campbell, 首席独立董事 加拿大第19任总理
Kim Campbell是一名政治科学家和律师,曾在各级政府任职,最终在1993年成为加拿大第19任总理,也是第一位女总理。她曾担任印度事务和北部发展国务部长、司法部长和司法部长、国防部长和退伍军人事务部部长。她是第一位担任加拿大司法和国防部长的女性,也是第一位担任北约国家国防部长的女性。Campbell女士曾任加拿大驻洛杉矶总领事(1994-2000),并于哈佛大学肯尼迪学院(2001-2004)任教。她担任世界妇女领袖理事会主席,并担任国际妇女论坛主席。她曾任马德里俱乐部秘书长(2003-2006),该组织由前总统和总理组成,她是其创始成员之一。作为创始校长,她在阿尔伯塔大学(University of Alberta)设计并启动了一个开创性的领导力项目,名为彼得洛伊德领导力学院。Campbell通过相关机构、American Program Bureau和全球演讲机构就各种话题发表演讲。她是伦敦国王学院激进化研究国际中心的受托人,2006-2010年担任索尔克生物研究所的受托人。她还在几家非营利组织/咨询委员会任职,其中包括“Equal Voice)”,这是一家致力于在加拿大下议院实现性别平等的组织。
Manson Fok  Pedder Clinic主任 澳门科技大学健康科学系主任
Manson Fok是香港最大的私人外科诊所之一Pedder Clinic的主席,是澳门科技大学健康科学学院院长、大学附属医院院长、澳门健康管理及促进协会会长、世界中国医师协会审查员、中国外科医学院名誉院士、委员会委员、澳门特别行政区医务委员会委员及其他领导职务。因其在医学教育、医疗服务和跨境生物技术发展方面的卓越贡献,被授予2014年“Gusi Peace Prize in human”。2015年以来,他被任命为同一和平奖基金会的首席执行官,继续推动亚太地区的和平、合作与医疗发展。曼森于1982年在香港大学取得医学学士学位后,获委任为香港大学外科学系教授。Manson在国际高级医学期刊上发表了许多原创研究论文,并在各种学术书籍中发表了多篇关于食管手术微创治疗的章节。Manson 为Athenex发展和执行其亚洲业务战略提供建议。
3)产品管线调研与分析
如表所示,目前Athenex Therapeutics公司进入临床的CAR-NK产品就是和香雪制药合作研发的TAEST-16001。TAEST-16001目前正在国内开展临床I期研究,并已经与凯杰(苏州)签署战略合作协议共同开发伴随诊断产品,初步研究显示TAEST-16001的疗效、特异性、安全性良好。
Athenex Therapeutics公司产品研发管线见下表。
 
附表12  Athenex Therapeutics公司产品研发管线
在研产品名称 靶点 适应症 研发阶段
Paclitaxel/HM-30181A (Oraxol®) P-gp糖蛋白泵 胃腺癌, 乳腺癌, 实体瘤 临床III期
KX-01 Src激酶 光化角质病、银屑病、皮肤癌、卵巢癌
CQ-01 NA 瘙痒, 皮肤瘢痕
KX-02 Src激酶 胶质母细胞瘤 临床I期
 
Oratecan
(伊立替康口服制剂)
P-gp糖蛋白泵 实体瘤
Oradoxel
(多西他赛口服制剂)
Oratopo
TAEST-16001 NY-ESO-1 非小细胞肺癌, 实体瘤
ATNX-04  P-gp转运蛋白和CYP酶 多发性肿瘤 临床前
 
4)核心技术平台调研及先进性分析
虽然Athenex Therapeutics公司进入细胞治疗领域时间不长,但是其在其他抗肿瘤药物研发领域中已经有了多年的经验。将公司核心技术平台调研如下:
Orascovery平台:专有技术(P-gp糖蛋白泵抑制剂)是一个独特的平台,它能将原有的口服效果差而只能通过静脉注射给药的抗肿瘤药物通过口服的方式吸收。P-gp允许某些临床治疗上重要的药物(如紫杉醇、伊立替康等等)–这些直接口服往往在被肠道吸收后又通过血液回到消化道而排出体外–成为口服给药途径的药物。这种技术能让癌症患者有更好的治疗方案和更低的给药难度。我们相信这是一个更优越、安全的技术平台的基础。
Src激酶抑制平台:由Athenex 在美国的癌症研究中心发现,KX-01和KX-02共同的作用机制。它们都是非ATP竞争Src激酶抑制剂,和新的微管蛋白二聚体的微管蛋白抑制剂。此外,KX-02容易通过血脑屏障,能将大脑的免疫系统提升1/3的功效来攻击肿瘤细胞。更重要的是,比起单一的Src激酶抑制剂功能,KX-01和KX-02的多作用机制能提供更广泛、持久的抗肿瘤功效。这能将一些肿瘤药物联合治疗的功效加入到单一药物中。KX-01软膏,针对光化性角化病、皮肤癌和银屑病;KX-01口服制剂用于实体瘤和循环系统肿瘤;KX-02口服用于多形性胶质母细胞瘤(GBM)。
TCR-T免疫治疗研发平台,即与中国香雪制药合作建立的开发利用TCR介导目标识别的独特属性的细胞基础疗法平台。该平台的核心是能够首先识别具有特定肿瘤抗原特异性的内源性TCR,并增强TCR的亲和力,从而优化肿瘤识别和杀伤。这些高亲和力的TCRs可以结合到患者自身的T细胞中,将细胞转化为一种有效的抗癌疗法。
5)公司融资情况调研及分析
Athenex公司成立之初(2003年)得到超过2亿美元的私人融资和公私伙伴关系的资助,总额估计为3.75亿美元。
2015 年,Athenex公司与中国重庆市政府签订友好合作协议,旨在重庆市巴南区投资建设两个全新的制药厂。
2016 年,Athenex公司从纽约州筹集了2亿美元资金,作为该公司承诺提供制造业工作岗位的回报。
2017年5月12日递交IPO招股说明书,于2017年6月14日 IPO登陆纳斯达克,发行价11.00美元,发行600万股,募资6600万美元,股票代码:ATNX。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
Athenex公司很好地抓住了美国和中国这两个市场,在这两个国家都有研究和产品开发团队。此外,Athenex正在建立一个成熟的商业模式,即通过收购和伙伴关系将商业基础设施和供应链内在化,使专有肿瘤学产品管道的供应链风险降至最低,同时建立一个高效的抗肿瘤药物供应链。这是非常值得借鉴的商业模式。
10、天科雅生物(TCR-T)
1)公司概况
北京天科雅生物科技有限公司成立于2016年8月,位于北京中关村生命科学园。公司致力于以T细胞为最终靶向,专注于肿瘤免疫细胞治疗技术的创新性研发和产业化。通过滚动性开发系列CAR-T和TCR-T免疫细胞治疗产品,提高肿瘤的治愈率,降低肿瘤的死亡率,复发率和致残率。
公司总部在北京,目前有美国TCRCure Biopharm洛杉矶(LA)和北卡罗来那州(NC)两个肿瘤免疫细胞治疗研发中心和重庆天科雅肿瘤免疫细胞治疗临床转化中心。
2)管理/研发团队
李启靖 博士 共同创始人/首席科学家
分子免疫学家,北京大学生化及分子生物学学士,加州大学河滨分校生化及分子生物学博士,斯坦福大学医学院及霍华德休斯研究所分子免疫学博士后, 美国杜克大学医学院免疫学、分子肿瘤学和外科学终身教授。
李博士在基础免疫学研究确立了T细胞受体识别的最小单位和限速步骤,并在microRNA研究的萌芽期将其引入免疫学领域,发现了T细胞发育过程中抗原识别灵敏度的调控机制。作为第一作者和通讯作者,在包括Cell,Nature等国际权威杂志上发表论文58篇。2009年被美国《科学家》杂志(The Scientist)评为年度“敬请关注的科学家”之一(The Scientist to Watch), 2009年荣膺怀德海家族基金会(Whitehead Family Foundation)学者,并获得美国糖尿病学会青年教授奖,美国恶性肿瘤学会科研学者奖等系列奖项。其在肿瘤免疫领域的研究引起了广泛的关注。
在临床研究领域,李启靖教授着重于针对肿瘤的细胞免疫治疗新策略及免疫监控新技术的开发。李启靖教授是美国国家肿瘤中心(NCI)设立的脑瘤免疫治疗杰出中心的基础课题负责人, 负责下一代抗体嵌合T细胞(CAR-T)技术和精准化脑瘤疫苗的开发与临床试验; 并研发及应用前沿免疫组学手段,为众多正在进行中的临床试验,包括百时施贵宝公司的以PD-1和CTLA-4为靶点的抗体肿瘤治疗试验,提供免疫药效评价,鉴定新的生物标志物。
王品 博士 共同创始人/首席技术官
中国科技大学生物学学士,加州理工大学化学工程博士、博士后, 美国南加州大学工程学院(全美排名第十)化工及材料科学系、生物医学工程系、及药学系教授,Zohrab A. Kaprielian冠名讲座教授。为国际著名的生物工程及医学材料专家,在免疫调控和靶向基因及药物传递的工程改造方向的研究居于世界领先水平。作为通讯作者,先后在Nature Biotechnology,P.N.A.S,Nano Letter等国际顶级杂志发表70多篇论文,和四项已获美国国家专利局批准的专利。其实验室构建的DC细胞靶向的慢病毒载体体系已经在一个一期临床中得到应用(临床项目:NCT02122861)。
王教授一直致力于科研成果的产业转化,在美国先后参与创建了三个公司(Immune Design, EvoRx Technology,Vali Nanomedical),其中Immune Design已成功在NASDAQ上市。在转化医学研究领域上,王品教授主要集中在针对免疫生物工程的新技术开发以及在肿瘤免疫治疗中的应用。王品教授是南加大免疫生物工程中心的主任,带领团队开发新型肿瘤疫苗载体与相应的临床试验;设计和工程新一代具备智慧型功能的嵌合抗原T (CAR-T) 细胞来提高肿瘤免疫疗法的安全和有效性;探索如何利用工程改造的免疫细胞实现更有效的药物传递;并开发新工艺来实现更有效工业规模的病毒载体和免疫细胞的生产。
范盘生 博士 共同创始人/首席运营官
医学博士,工商管理硕士,生物技术产业化应用和管理专家。现为苏州大学兼职教授,苏州中药研究所特邀研究员,国家自然科学基金网上评审专家。1986至1991年期间,范盘生在苏州大学医学院药理教研室担任副主任、从事心血管疾病药理研究,期间获得了国家自然科学基金资助,发表论文多篇;1991至2005年期间,范盘生在美国俄亥俄医学院内科系担任助理教授从事自身免疫性疾病的免疫和分子生物学研究,期间在世界上首次成功建立硬皮病患者皮肤血管内皮细胞的体外培养和硬皮病患者血液内皮细胞前体细胞的体外培养。
2005年,范盘生教授进入生物技术产业领域。加入美国博诚研究中心任生产总监,负责协助美国公司创办了北京博尔诚生物科技,并回国担任其CEO,公司目前市值已达15亿人民币;2010年,作为核心成员,参与了北京旷博生物科技公司的发展和壮大(已新三板上市)。回国工作期间,先后主持或参与了三个国家重大专项、二个卫生部行业专项,一个北京市经信委产业化项目和二个北京亦庄经济技术开发区中小企业专项基金项目。范盘生从事生物技术和产业化二十多年,就职领域横跨生物医药产、学、研三个行业,既有深厚的理论知识,又有丰富的临床应用基础研究和产业化经验,在国、内外的多年研发和生产管理工作中积累了丰富的经验。
3)产品管线调研与分析
目前,天科雅公司产品尚无进入临床阶段的产品,但是其TCR-T产品线中针对宫颈癌、头颈癌和鼻咽癌的细胞治疗产品(HPV E6 TCR T cells)已在重庆、成都、广州展开临床试验或者已进入伦理审批阶段。
4)核心技术平台调研及先进性分析
公司已经建立了免疫细胞治疗相关的多个核心技术平台,包括工业化细胞治疗相关病毒载体和免疫细胞制备技术平台、单细胞测序技术平台、TCR受体库、HLA分型鉴定技术平台、生物信息数据分析平台。在上述平台基础上,公司在国内率先开发的用于宫颈癌的HPV特异性 TCR-T产品已经入组患者并开始了安全性和有效性临床研究。
TCR免疫组学和大数据分析平台:公司按国际临床检测标准建设的检测实验室,已建立包括T细胞受体库(TCR repertoire)测序技术,基于高通量测序的HLA分型技术,以高通量单细胞测序为基础的T细胞受体及转录组并行检测技术在内的一系列免疫组学技术,申请国家发明专利5项,开发了独有的TCR数据校正策略和分析算法,制定了管理规定、质量手册、操作规程等体系文件。能全面解析以T细胞为代表的机体免疫变化,捕捉肿瘤抗原特异性TCR,克隆构建针对特定HLA表型、特定肿瘤抗原的TCR数据库、质粒库及病毒库,为新一代的TCR-T免疫治疗提供技术基础。
个体化肿瘤抗原特异性TCR的克隆和组装平台:通过强大的生物信息分析能力获得突变蛋白序列和新生抗原文库,以独有的算法预测并筛选高亲和力的肿瘤抗原,结合患者的转录组测序数据,利用抗原肽或RNA疫苗技术,结合TCR免疫组学技术获得个体化肿瘤抗原特异性TCR序列并进行克隆和组装。
基于T细胞生物学特征的基因改造技术平台:通过多项独有的专利技术对T细胞进行改造,使T细胞具有高效灵敏识别抗原,抵抗免疫抑制并改造肿瘤微环境,向中心记忆性T细胞分化并长期生存等特性。与CAR-T及TCR-T靶点研发相结合,在细胞免疫治疗技术上实现持续创新。
工业化临床级的病毒转基因载体生产平台:公司目前建设有的GMP标准临床产品生产制备实验室,下设病毒载体生产中心、细胞生产中心和细胞制品检测中心3大独立功能模块,建立了符合GMP规范的细胞生产、质控、质检等系列体系文件。通过该平台,公司2017年已在重庆实验室完成了从产毒组构建到病毒载体生产到工程化细胞改造的全程作业。已经完成了3批TCR-T病毒的生产,每批病毒可满足100名患者的临床治疗需求,且每批病毒的效力均高于50%。目前,按照设计产能,天科雅可每年完成1500病人治疗所需载体的生产,可同时支持3种不同TCR-T/CAR-T,50病人/TCR-T/年的I-II期临床试验。
5)公司融资情况调研及分析
2018年6月,完成了总额超过1.25亿的A轮融资,主要投资者包括美国和中国的著名专业医疗投资者ETP、深圳分享和约印资本。
6)公司优劣势及未来发展总结分析
通过对天科雅生物的调研,发现其是一家不仅致力于创新TCR-T细胞治疗产品的研发企业,也是专注于细胞治疗研发技术CRO服务的企业,如T细胞受体库测序、临床免疫监控及免疫药效评估、病毒和载体生产对外技术服务等。
 
附件5 、全球已上市干细胞产品
产品通用名 原研公司 上市地区/时间 干细胞类型 适应症
Cartistem Medipost Co Ltd 韩国(MFDS) 2012 脐带血成人间充质干细胞 骨关节炎
remestemcel-L Osiris Therapeutics Inc 加拿大 2012
日本 2016
间充质干细胞 植物抗宿主病(GvHD)
OsteoCel Osiris Therapeutics Inc 美国
2006/9
间充质干细胞 骨折
adipose-derived stem
cell therapy
Cytori Therapeutics Inc / 自体脂肪干细胞 心血管疾病,克罗恩病,
糖尿病足溃疡等
autologous limbal
 stem cell therapy
Holostem Terapie Avanzate Srl / 自体干细胞 角膜损伤
Cureskin S.Biomedics Co Ltd 韩国
2010/11
自体表皮干细胞 伤疤
lenzumestrocel Corestem Co Ltd 韩国
2015/1
自体骨髓间充质干细胞 运动神经元疾病
STR-01 札幌医科大学, 日本尼普洛株式会社 / 自体间充质干细胞 中风, 脊髓损伤
betibeglogene autotemcel
/Zynteglo
bluebird bio Inc 欧盟
2019/5/29
慢病毒BB305 LVV转染βA-T87Q-珠蛋白基因的造血干细胞HSC β地中海贫血,镰状细胞性贫血
Strimvelis San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy 欧盟
2016/5/26
利用复制缺陷逆转录病毒载体转染腺苷脱氨酶ADA到CD34+骨髓衍生干细胞中 腺苷脱氨酶缺乏
Hearticellgram FCB-Pharmicell Co Ltd 韩国
2011/7/1
自体骨髓来源的间充质干细胞 急性心肌梗塞
autologous adipose-derived stem cells (anal fistula) Anterogen Co Ltd 韩国
2013/12
自体脂肪干细胞 复杂肛周瘘(克罗恩和非克罗恩病)
t2c-001 Johann Wolfgang Goethe-Universitat Frankfurt am Main / 自体骨髓内皮组细胞 心肌梗塞
STR-01 札幌医科大学, 日本尼普洛株式会社 / 自体间充质干细胞 中风, 脊髓损伤
 

 
附件6 、国内CDE受理干细胞新药
受理号 药品名称 申请类型 注册分类 企业名称 承办日期 临床申报进度
CXSL1700188 人脐带间充质干细胞注射液 新药 3 青岛奥克生物开发有限公司 2018/12/5 在审评
CXSL1800117 人胎盘间充质干细胞凝胶 新药 1 北京汉氏联合生物技术股份有限公司 2018/11/23 2019年2月被默认许可临床试验
CXSL1800109 CBM-ALAM.1异体人源脂肪间充质干细胞注射液 新药 1 无锡赛比曼生物科技有限公司
西比曼生物科技(上海)有限公司
无锡赛比曼生物科技有限公司
2018/11/7  
CXSL1800101 注射用间充质干细胞(脐带) 新药 1 天津昂赛细胞基因工程有限公司 2018/9/30  
CXSL1700137 人牙髓间充质干细胞注射液 新药 3 北京三有利和泽生物科技有限公司
首都医科大学
2018/6/7 在审评
CXSL1800029 注射用人肌母细胞 新药 1 罗盖肌母细胞医学研究院武汉有限公司 2018/3/21  
JXSL1900126 缺血耐受人同种异体骨髓间充质
干细胞
进口   Stemedica Cell Technologies, Inc. Stemedica Cell Technologies, Inc.
九芝堂美科(北京)细胞技术有限公司
2019/11/21 在审评
CXSL1900075 自体人源脂肪间充质祖细胞注射液 新药 1 西比曼生物科技(上海)有限公司 无锡赛比曼生物科技有限公司 2019/7/10  
CXSL1900124 人脐带间充质干细胞注射液 新药 1 铂生卓越生物科技(北京)有限公司 2019/11/7 在审评
CXSL1900016 人脐带间充质干细胞注射液 新药 1 上海爱萨尔生物科技有限公司 2019/2/28 2019年5月CDE公示临床默示许可
CXSB1900004 人原始间充质干细胞 补充申请   天津麦迪森再生医学有限公司 2019/2/12 在审评
CXSL2000005 人脐带间充质干细胞注射液 新药 1 北京贝来生物科技有限公司 2020/1/11 在审评

附件7 、全球已上市CAR-T细胞治疗产品特点概况
产品通用名/商品名 原研公司 上市地区/时间 适应症 细胞制备周期 中国开发进展
Tisagenlecleucel
/Kymriah®
宾夕法尼亚大学诺华 美国 2017/8/30
欧盟 2018/8/23
25岁以下难治性或出现两次以上复发的前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者;复发或难治性大B细胞淋巴瘤 22天 与中国西比曼公司签署了在中国生产的协议
Axicabtagene ciloleucel
/Yescarta®
Kite
吉利德
美国 2017/10/18
欧盟 2018/8/23
既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL),以及源于滤泡性淋巴瘤(FL)的DLBCL(即转化型FL,TFL)。 17天 与复星医药共同设立中外合作经营企业复星凯特,引进Kite公司的CAR-T治疗产品KTE-C19

 
附件8 、已获得批准的临床CAR-T细胞治疗品种
受理号 药品名称 企业名称 办理状态 状态日期
CTR20181007 LCAR-B38M细胞制剂 南京传奇生物科技有限公司 临床II期(尚未招募) 2018-08-13
CTR20191703 非病毒载体靶向CD19嵌合抗原受体
T细胞注射液
上海细胞治疗集团有限公司 临床I期(尚未招募) 2019-08-23
CTR20190421 CAR-GPC3 T细胞 科济生物医药(上海)有限公司 临床I期(尚未招募) 2019-03-19
CTR20190470 抗CD19分子嵌合抗原受体修饰的
自体T淋巴细胞注射液
成都银河生物医药有限公司
北京马力喏生物科技有限公司
四川大学
临床I期(招募中) 2019-03-14
CTR20192479 HD CD19 CAR-T细胞 华道(上海)生物医药有限公司 临床I期(尚未招募) 2019-12-02
CTR20192478 HD CD19 CAR-T细胞 华道(上海)生物医药有限公司 临床I期(尚未招募) 2019-12-02
CTR20192705 CNCT19细胞注射液 合源生物科技(天津)有限公司 临床I期(尚未招募) 2020-01-13
CTR20192701 CNCT19细胞注射液 合源生物科技(天津)有限公司 临床I期(尚未招募) 2020-01-16
CTR20181687 FKC876 复星凯特生物科技有限公司 其他(招募中) 2018-11-16
CTR20192510 全人源BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液 南京驯鹿医疗技术有限公司 其他(尚未招募) 2020-01-14
ChiCTR1800014528 TriCAR-T-CD19细胞 天津天锐生物科技有限公司 临床I/II期正在进行 2018-01-19
ChiCTR1800019311 CD19-TriCAR-T细胞 天津天锐生物科技有限公司 临床I期正在进行 2018-11-05
ChiCTR1800018337 GPA-TriMAR-T细胞 天津天锐生物科技有限公司 临床I期正在进行 2018-09-12
CTR20181782 JWCAR029(CD19靶向嵌合抗原受体T细胞) 上海明聚生物科技有限公司 临床I期(正在招募) 2018-16-11
CXSL1800008 程序死亡受体1敲减的靶向CD19嵌合抗原受体工程化T细胞注射液 上海优卡迪生物医药科技有限公司 已发件 上海市 1054447411928 2018-03-10
 

 
附件9 、正在审批临床的CAR-T细胞治疗项目
受理号 药品名称 企业名称 办理状态 状态开始日期
CXSL1900151 GC007g注射液 苏州亘喜生物科技有限公司
亘喜生物科技(上海)有限公司
在审评审批中(在药审中心) 2019-12-31
CXSL1900147 靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞注射液 普瑞金(深圳)生物技术有限公司
江苏普瑞金生物医药有限公司
深圳普瑞金生物药业有限公司
在审评审批中(在药审中心) 2019-12-20
CXSL1900060 全人源BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液 南京驯鹿医疗技术有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2019-06-20
CXSL1900014 具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19
基因工程化自体T细胞注射液
上海优卡迪生物医药科技有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2019-02-12
CXSL1900003 非病毒载体靶向CD19嵌合抗原受体T细胞
注射液
上海细胞治疗集团有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2019-01-16
CXSL1800111 Senl_B19自体T细胞注射液 河北森朗生物科技有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-11-05
CXSL1800107 抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 合源生物科技(天津)有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-10-30
CXSL1800106 抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 合源生物科技(天津)有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-10-30
CXSL1800080 IM19嵌合抗原受体T细胞注射液
 (IM19CAR-T细胞注射液)
北京艺妙医疗科技有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-07-25
CXSL1800068 靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞注射液 普瑞金(深圳)生物技术有限公司
江苏普瑞金生物医药有限公司
深圳普瑞金生物药业有限公司
在审评审批中(在药审中心) 2018-06-14
CXSL1800062 因诺卡替-19细胞注射液 深圳因诺免疫有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-05-28
CXSL1800061 HD CD19 CAR-T细胞 华道(上海)生物医药有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-05-22
CXSL1800017 IM19嵌合抗原受体T细胞注射液
 (IM19CAR-T细胞注射液)
北京艺妙医疗科技有限公司 在审评审批中(在药审中心) 2018-02-11
CXSL1700203 靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受体
修饰的自体T细胞
科济生物医药(上海)有限公司 在审评审批中 2017-12-27
 
附件10 、在研CAR-NK细胞治疗产品列表
细胞产品名称 研发公司 在研阶段 靶点 适应症
iC9/CAR.19/IL15-transduced CB-NK cells University of Texas M. D. Anderson Cancer Center 临床I/II期 CD19、IL-15和诱导的caspase-9型自杀基因(iC9) 血液系统恶性肿瘤
HER2.taNK NantKwest 临床I期 HER2 胶质母细胞瘤
Anti-CD33 CAR-NK92 cells 博生吉医药科技 临床前(重申报前为临床I/II期) CD33 急性髓细胞白血病
Anti-MUC1 CAR-pNK cells MUC1 实体瘤
Anti-Cd7 chimeric antigen receptor natural
killer cell therapy
CD7 白血病;淋巴瘤
Anti-cancer therapeutics AbCheck, MolMed 早期研发阶段(Discovery) NA 癌症
NK cells-based allogeneic CAR therapies Glycostem, MolMed NA 癌症
Modified natural killer
cell based therapeutics
Oxford BioMedica
 Green Cross Labcell
NA 癌症
Anti-CD22 CAR NK cell therapy Allife
Medical Science and Technology
临床前 CD22 B细胞淋巴瘤
Anti-mesothelin CAR NK cell therapy mesothelin 卵巢癌
Anti-PSMA CAR NK cell therapy PSMA 前列腺癌
Chimeric antigen
receptor natural killer cell therapies
iCell
Gene Therapeutics
NA 癌症
OGD 203 OGD2 Pharma (法国) OAcGD2 癌症
 
附件11 、在研TCR-T细胞治疗产品列表
细胞产品名称 研发公司 在研阶段 靶点 适应症
GSK 3377794 Adaptimmune, 葛兰素史克 临床II期 NY-ESO-1 脂肉瘤, 胃肠道肿瘤, 多发性骨髓瘤, 卵巢癌, 黑色素瘤
CMD 602 英国伦敦大学学院, Cell Medica 临床II期 WT1 骨髓增生异常综合征, 急性骨髓性白血病
JTCR-016 Juno Therapeutics,
弗莱德哈钦森癌症研究中心
临床II期 WT1 淋巴细胞性白血病, 骨髓增生异常综合征, 非小细胞肺癌, 恶性间皮瘤, 慢性髓细胞性白血病
NY-ESO-1/CD8/HL AA2.1-19305dp-TCR-T cells 美国国家罗斯维尔公园癌症研究所 临床II期 NY-ESO-1 实体瘤
Stem cell grafts Miltenyi Biotech 临床I/II期 CD19 癌症;血液学的障碍;免疫缺陷疾病;代谢紊乱
YT-E001 China Immunotech 临床前 NA 鼻咽癌
Adoptive T-cell
therapy
Medigene Immunotherapies 临床前 NA 癌症
TAEST-16001 广州呼吸疾病研究所
广州香雪制药
Athenex(成立Axis 合资公司)
临床I期 NY-ESO-1 非小细胞肺癌, 实体瘤
WT1 TCR-transduced T-cell therapy Takara Bio 临床I期 WT1 骨髓增生异常综合征, 急性骨髓性白血病
TBI-1201 临床I期
(无进展)
MAGE-A4抗原 实体瘤
HPV E6 TCR T cells 天科雅生物 临床前 人乳头瘤病毒(HPV)E6癌蛋白 HPV阳性的头颈癌和宫颈癌
TC 210 TCR2 Therapeutics 临床前 NA 实体瘤;血液学恶性肿瘤
TCR T-cell therapies Intrexon Corporation
ZIOPHARM Oncology
早期研发
(Research)
NA 实体瘤
HPV e6/e7 oncoprotein TCR T cell therapy Juno Therapeu-tics 早期研发
(Research)
HPV E6/E7癌蛋白 癌症
 
附件12 、在研TCR-T细胞治疗产品列表
No 商品名 通用名 载体-靶点 施用途径 适应症 获批机构/时间 研发公司
1 Gendicine 注射重组人p53腺病毒 Ad-p53 瘤内注射
 腔内或血管内注射
头颈部鳞状细胞癌 NMPA/2003 赛百诺
2 Glybera alipogene tiparvovec AAV1-LPL 肌内注射 脂蛋白脂肪酶缺乏症 EMA/2012 uniQure
3 Strimvelis 批准编码腺苷脱氨酶cDNA序列的自体CD34 +细胞 RV–ADA 移植自体基因修饰的CD34 +细胞 腺苷脱氨酶缺陷型SCID EMA/2016 Orchard
therapeutics
4 Kymriah tisagenlecleucel LV-CD19 静脉输注自体基因修饰的T细胞 年龄小于25岁且患有复发或难治性ALL的患者 FDA/2017
EMA/2018
Novartis
5 Yescarta axicabtageneciloleucel RV-CD19 静脉输注自体基因修饰的T细胞 某些类型的非霍奇金淋巴瘤 FDA/2017 Kite Pharma
6 Luxturna voretigeneneparvovec-rzyl AAV2-RPE65 视网膜下注射 RPE65相关的视网膜营养不良 FDA/2017
EMA/2018
Spark Therapeutics
7 Zynteglo 编码βA-T87Q-珠蛋白基因的自体CD34 +细胞 LV–β-globin 移植自体基因修饰的CD34 +细胞 年龄大于12岁的患者,输血依赖性β地中海贫血,无β0/β0基因型 EMA/2019 Bluebird Bio
8 Zolgensma onasemnogeneabeparvovec-xioi AAV9-SMN1 静脉输液 患有脊髓性肌萎缩症的2岁以下患者 FDA/2019 AveXis
 

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