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抗体和蛋白药物发展现状和趋势

报告简介
国内抗体药物起步较晚,但我国肿瘤的发病和死亡率在逐年上升,因此国内对抗体药物的需求巨大。
报告目录
目录
一、抗体药物 
1、PD-1/PD-L1 
2、HER-2 
3、CD20 
4、TNF-α 
5、VEGF 
6、EGFR 
二、蛋白药物 
1、多肽药物 
2、单克隆抗体药物 
3、重组蛋白药物 
三、相关配套产业 
1、无血清培养基 
2、生物反应器 
3、化学试剂 

一、抗体药物
国内抗体药物起步较晚,但我国肿瘤的发病和死亡率在逐年上升,因此国内对抗体药物的需求巨大。国内抗体药物的市场飞速发展, 2018年我国抗体药物产业总体市场规模约144.09亿元,2013—2018年平均年增长率超20%,预计到2025年,我国抗体的市场规模将超300亿元。
我国抗体药物上市速度有较大提升。2018年至今,我国已有13个抗体药物(不包括融合蛋白)新获国家药监局CFDA批准上市,其中国外进口品种9个,包括“O药”(Opdivo)、“K药”(Keytruda)、依达赛珠单抗、依洛尤单抗、依库珠单抗、艾美赛珠单抗、帕妥珠单抗、地舒单抗;国内药企开发品种4个,包括君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗、复宏汉霖的利妥昔单抗生物类似药,除复宏汉霖的单抗药物为CD20靶点外,其余三家获批的品种均为PD-1抗体药物。目前,我国的抗体药市场仍以进口品种为主,而面对巨大的国内市场和国民对高昂药价的抱怨,亟待加速国产抗体药物的研发和上市。


图 1   2013—2018年国内抗体药物市场规模情况

目前我国已成为抗体药物在研数量最多的国家,先后有200余个抗体药物获批临床试验申请,部分产品已完成Ⅲ期临床试验并提交了上市注册申请。目前抗体药物研究最热门的靶点包括PD-1/PD-L1、TNF-α、VEGF、HER-2、CD20、EGFR等,此类靶点已有9个品种获批上市,且有多家企业的产品处于上市审批或三期临床阶段,分析如下。

1、PD-1/PD-L1
自2018年以来,君实、信达、恒瑞分别开发的三款国产PD-1抗体陆续获批上市,目前仅有百济神州的PD-1抗体处于审评状态,PD-1的首发竞争也基本暂告一段。由于PD-1抗体的适应症开发潜力巨大,目前上市产品适应症仅包含黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤,因此包括已有上市产品的多家药企均已投入PD-1其他适应症的大力开发与探索中,其中百济神州、君实生物、信达生物、恒瑞和康方天成的新适应症开发均已进入Ⅲ期临床。可见,PD-1单抗药物的竞争已白热化,未来将进入适应症的“军备竞赛”。

2、HER-2
几类热门靶点中,仅HER-2还未有国产的抗体药物上市。目前,国内药企已有三生国健和复宏汉霖率先提交了抗HER2单抗的NDA申请,其中复宏汉霖的HLX02是按照《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》进行“头对头”3期临床试验后申报的,而三生国健的赛普汀是在7.22临床自查后重新申报,预计2019年内将会有首个国产抗HER2抗体上市。另外目前紧随其后处于三期临床开发的还有海正药业、正大天晴、百奥泰、嘉和生物。

3、CD20
目前,复宏汉霖的“汉利康”(利妥昔单抗生物类似药)率先于2019年2月获得首个国产抗CD20抗体的上市批准,也是国内首个上市的生物类似药,适应症为非霍奇金淋巴瘤。另外,还有信达生物、正大天晴、海正药业、神州细胞、喜康生物的抗CD20抗体处于III期临床试验中。

4、TNF-α
TNF-α是自身免疫疾病治疗的重要靶点。国外产品阿达木单抗、依那西普(融合蛋白)、英夫利昔单抗均是全球销售额超50亿美元的药物,尤其阿达木单抗处于遥遥领先的Top1,因此该领域的市场容量巨大。目前该靶点已有3款国产融合蛋白上市,分别为三生国健的“益赛普”、海正药业的“安佰诺”和赛金生物的“强克”。
而抗体药物开发方面,国内进展最快的是海正药业的HS016、信达生物的IBI303、百奥泰的BAT1406和复宏汉霖的HLX03,均处于NDA阶段,而这些品种均为阿达木单抗生物类似药。其他,还有海正药业、赛金生物、正大天晴、嘉和生物、君实生物、齐鲁制药开发的品种均已进入三期临床,涵盖了对标阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普的产品。

5、VEGF
目前该靶点已上市的产品为康弘生物的“康柏西普”,是一款融合蛋白药物,适应症为湿性年龄相关性黄斑病变性(wAMD)、病理性近视(PM)和糖尿病黄斑水肿(DME)。而对标贝伐珠单抗研发进展最快的抗体药物是齐鲁制药的QL1101和信达生物的IBI305,均已提交NDA。另外恒瑞、复宏汉霖、正大天晴、嘉和生物、百奥泰、博安生物、天广实、东曜药业、华兰基因等多家药企的产品均处于III期临床阶段。

6、EGFR
目前抗EGFR单抗国内研发最快的是由百泰生物开发的“泰欣生”(尼妥珠单抗),已于2008年获批上市,并且该产品还处于适应症开发的三期临床中,另有四川科伦、迈博太科进入三期临床。

二、蛋白药物
蛋白质药物主要包括多肽、单克隆抗体和重组蛋白药物/疫苗。与小分子药物相比,蛋白质药物具有高活性、特异性强、低毒性、生物功能明确、有利于临床应用的特点。由于其成本低、成功率高、安全可靠,已成为医药产品中的重要组成部分。1982年美国Likky公司首先将重组胰岛素投放市场,标志着第一个重组蛋白质药物的诞生。作为一种新型生物技术候选药物,它具有高效抗肿瘤、抗病毒功能。经中国药品生物制品标准化研究中心检测证实,其抗肿瘤活性较同类产品高246.7倍,抗病毒活性高10倍以上,可用于治疗多种恶性肿瘤和病毒感染性疾病。

1、多肽药物
主要包括多肽疫苗、抗肿瘤多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽及其它药用小肽等7 大类。近年来在研多肽药物的开发已经拓展到各个适应症领域,糖尿病、骨质疏松、镇痛、疫苗 、肿瘤、抗感染、抗心力衰竭、内分泌失常、肠易激综合征、不孕不育、诊断、造影剂等等,多肽靶向药物、细胞因子模拟多肽也是研发的热门领域。除此以外,因大多数多肽药物都具有直接口服无效、生物半衰期短、治疗周期长的特点,因此以改善患者顺应性为目的,对多肽药物进行改进也是一个重要的方向。
多肽药物是一类市场增长极快的药物,过去的十年,复合增长率高达10.80%,未来的10年,按6%的复合增长率保守估算,2025年的多肽市场也可达400亿美元。多肽药物的前景非常广阔,目前处在实验室阶段的多肽有上千个,临床前的多肽药物超过600个,研发末期的多肽药物数十个,注册阶段的多肽新分子实体4个,3期临床11个。这15个多肽新分子实体中,最值得期待的当属诺和诺德的降糖药Semaglutide,该产品有望成为年销售额超过20亿美元的重磅级产品,其次是Radius的抗骨质疏松药Sbaloparatide,据分析师预测该产品销售额峰值有望超过10亿美元,此外,在细菌耐药性日益严重的情况下,两个抗菌肽也非常值得关注。
我国是多肽消费大国,我国多肽药品的市场超过300亿元,占我国整个医药市场的4%,而全球范围内,多肽药物仅占2%左右。目前,我国多肽药物市场上免疫增强类产品比重较大,如胸腺五肽,胸腺法新等,而抗肿瘤、糖尿病、罕见病等品种份额较少,市场还未成熟。胸腺五肽、谷胱甘肽是我国特色的产品,我国终端市场分别可达50亿、30亿元。除此以外,亮丙瑞林、曲谱瑞林、戈舍瑞林都是非常吸金的产品,但因为本土产品太初级而无法与进口制剂竞争,市场大部分被跨国药企占据。
我国是多肽原料大国,有数百个厂家拥有多肽批文,可以生产数十个多肽药物,其中化学合成多肽近20个。近年来,我国多肽原料的出口初具规模,每年出口额达数亿元。然而我国的多肽行业仍处于初级阶段,本土企业生产的多肽原料多为低于10个氨基酸的短肽,能生产超过20个氨基酸、甚至30个氨基酸的企业已经是凤毛麟角,高质量的多肽原料还是需要进口。
近年来,我国多肽行业取得了革命的进展,产业链基本形成,部分厂家实现了30肽以上原料的合成、纯化攻关,也实现了微球等缓释注射剂的技术攻关,还有的厂家已经开始着手多肽新分子的开发,丙氨瑞林的上市标志中国多肽从仿制到创新的迈进。

2、单克隆抗体药物
单克隆抗体药物是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的大分子生物药。与多抗不同的是,单体具有良好的特异性。具体表现为,它能够有效降低体内交联反应并增强靶向性,特别适用于肿瘤、免疫性疾病等对药物作用靶向性要求很高的疾病治疗,尤其更高的特异性意味着更好的治疗效果、更小的副反应与更短的治疗时间。
全人源单抗是目前单抗发展的主流趋势。在此之前,单抗已经发展出了鼠源单抗、嵌合单抗以及人源化单抗三种抗体。随着单抗技术的不断发展,从鼠源到全人源,单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低,其治疗效果和安全性是在逐步提高的。
单抗产业链包括上游原材料,中游单抗行业,下游终端用户。
上游原材料。原材料主要是试剂和耗材,试剂主要包括培养基、氯化钠、磷酸盐等,耗材主要包括细胞培养瓶、移液管、枪头、离心管、层析填料等。整体来看,原材料供应商较多,市场竞争充分。
中游单抗行业。单抗行业经营模式相对简单,通常包括抗体药物的研发、生产以及销售三个环节,其中抗体药物的研发与生产环节技术壁垒极高,所需资金投入量大(国际上一个单抗专利药的研发投入通常在1亿美元以上,国内抗体仿制药的研发投入也高达数千万甚至上亿元)。行业对上下游产业议价能力较强,因而,技术壁垒极高的抗体药物研发及生产能力成为抗体产业链的核心。
单抗下游需求市场主要是医院,终端用户为患者,日常应用于诊断试剂、医学科研以及单抗药物三大领域。鉴于单抗作用机制的独特性以及国内品种的稀缺性,使得单抗药物定价较高,因此下游购买者议价能力较弱。
截至2018年,全球单抗药物市场规模已经达到了1448亿美元,贡献了全球生物药55.3%的市场份额。具体从2018年全球销售额前十的药品看,仅是单抗药物就占据了五席,其中阿达木单抗连续多年蝉联全球最畅销药物。据统计,全球已经上市了73个单抗药物(不包括Fc融合蛋白药物,包括5个撤市药物)。其中,2000-2017年全球累计单抗药物新药获批数量达到了64个。然而,根据Clinical Trials登记在册的临床研究所示,目前大部分单抗药物处于临床早期阶段,分别有528和702个项目处于临床I期、II期,进入III期的单抗药数量176个,相对较少。由单抗药物研发周期6-10年看,未来10年将有较多单抗药物陆续获批上市。

图 2  2018年全球生物药销售额前十

单抗药物一直以来是我国医药领域的研究重点。早在2011年,科技部便发文要求提高我国单抗研发能力和生产水平。2014-2018年,我国单抗药物市场规模从74亿元增加到160亿元。由于我国单抗研究领域起步较晚,因此国内单抗对生物药市场贡献只有6.1%,远低于全球55.3%的水平。此外,欧美是全球主要单抗药物临床研究基地。其中美国本土目前共有942个临床在研项目,欧洲紧随其后有285个在研项目。而我国包括台湾和香港在内,合计93个在研项目。由此来看,当前我国单抗药物市场规模以及研发能力还比不上欧美发达国家。
与此同时,我国的医疗保障体系和相关政策也在加大对单抗药物的支持力度。我国单抗企业已经超过270家,就目前来看,齐鲁制药单抗类药物最多,已经有12个在研产品,紧随其后的还有海正药业、复宏汉霖、信达生物和恒瑞医药等。此外,还有专注于单抗药物的CRO企业,他们负责抗体筛选、细胞构建等单抗药物的研发工作,主要以药明康德、康宁杰瑞等总体研发水平较高,工艺成熟的企业为主。

我国单抗领域企业列举如下:
恒瑞医药(600276):单抗药物布局以癌症为主,兼顾自身免疫疾病和代谢疾病,覆盖PD-1、VEGF、HER2等多个热门靶点。其中,PD-1单抗卡瑞利珠已经上市,首个获批适应症为经典霍奇金淋巴瘤,后续食管癌、非小细胞肺癌、晚期肝细胞癌等适应症上市申请已经受理,并且处在优先审评阶段。
信达生物(HK1801):核心产品信迪利单抗于2018年12月获批,是国内第二个上市的PD-1产品,首个获批适应症为难治复发的经典霍奇金淋巴瘤;还有4个品种进入临床III期研究,3个单抗产品上市申请被NMPA受理,并均被纳入优先审评。
复宏汉霖(HK2696):汉利康(利妥昔单抗)于2019年2月成功上市,是我国首个获批的生物类似药。曲妥珠单抗与阿达木单抗已获NMPA上市申请受理,目前处在优先审评阶段。
华兰生物(002007):目前有7个单抗项目取得临床批件,其中阿达木单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗处于临床III期,其他已获得临床批件的产品包括德尼单抗、帕尼单抗和伊匹单抗3个产品。
安科生物(300009):有2个单抗产品已进入临床III期,分别为抗VEGF单抗、HER2单抗。除此之外,PD-1单抗产品也获批临床。
药明康德(603259):拥有先进的杂交瘤细胞系统、噬菌体展示、OMT技术、双特异性抗体和抗体偶联药物五个平台,适用于不同的单抗类药物的开发。

3、重组蛋白药物
主要用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等因素所导致的体内相应功能蛋白的缺失。与传统的小分子化学药物相比,重组蛋白药物治疗效果显著,还有特异性强、毒性低、副作用小、生物功能明确等优势,而且对某些疾病(如糖尿病、血友病、蛋白酶缺少导致的罕见病等)具有不可替代的治疗作用,其经过30多年的发展已成为现代生物制药领域最重要的一类产品之一。蛋白质重组疫苗是将某种病毒的目的抗原基因构建在表达载体上,将已构建的表达蛋白载体转化到细菌、酵母或哺乳动物或昆虫细胞中,在一定的诱导条件下,表达出大量的抗原蛋白,通过纯化后制备的疫苗。

全球重组蛋白药物经历 20 世纪90 年代黄金发展期后日趋成熟。国外重组蛋白药物发展得比较早,上世纪90年代是重组蛋白药物发展的黄金时间,在经历一段时间的高增长后慢慢进入了成熟期,特别是在2003年之后几乎就没有新的重磅重组蛋白药物上市。2007-2013年全球重组蛋白药物的销售额由487亿美元增加到638亿美元,年复合增长率仅为4.6%,增速相对缓慢。
重组胰岛素约占重组蛋白药物市场1/3。胰岛素得益于胰岛素类似物(3代胰岛素)的驱动,2007-2013年全球胰岛素的销售额由104.4亿美元增加到213.8亿美元,年复合增长率为12.7%。2013 年,重组干扰素(rhIFN)、重组凝血因子、重组促红细胞生成素(rhEPO)、重组粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)、酶替代重组蛋白药物、重组生长激素(rhGH)市场规模分别为91.5、75.7、69、61.5、39.4和29 亿美元。

五大巨头占据全球 60%市场份额。Novo Nordisk、Amgen、Sanofi、Eli Lilly及Merck Serono 是目前全球重组蛋白产业的领导企业,五家企业的重组蛋白药物占据了全球将近60%的市场份额。其中Novo Nordisk 凭借着其丰富的胰岛素产品、凝血因子和生长激素产品位居重组蛋白市场首位,其重组蛋白药物销售额达到117.3 亿美元,市场份额为18%。mgen 作为全球生物制药企业的佼佼者,凭借着其重组的EPO 及G-CSF 等重磅产品在全球重组蛋白市场位居第二,其重组蛋白药物销售额为96.5亿美元,市场份额为15%。
从国外重组蛋白药物的发展经验看,长效化蛋白药物对短效产品的替代或者补充是产业发展趋势。2011年,石药集团百克生物的津优力(聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子)获批上市,成为国内第一个PEG 长效化重组蛋白药物。2014 年1 月,长春高新的聚乙二醇化重组生长激素(全球唯一)获批。此外,还有多种高端重组蛋白药物获批,如恒瑞的长效G-CSF,通化东宝的长效IFN-α,长春高新的重组促卵泡激素等。

三、相关配套产业
1、无血清培养基
作为动物细胞培养以及抗体、病毒疫苗生物制造中最重要的原材料,对细胞培养工艺的完善、生产效率的提高和产品质量的控制起着至关重要的作用,不仅决定了生产成本,而且其成分和质量更是直接影响到病毒疫苗、重组蛋白及抗体药物的产量与质量。国际上动物细胞培养用的培养基品牌主要包括Gibco、Hyclone、Sigma、BD等,而国内生物医药企业大多从国外公司购买动物细胞培养基,价格昂贵的同时还需要国外公司提供针对特定生产细胞株的个性化培养基优化技术服务。目前,国内细胞培养用的培养基生产企业已达30家左右,且大多数是新兴企业。与国际大公司相比,国内企业个性化无血清培养基的研发及规模化生产能力有待加强。才能降低生产成本、提高市场竞争力并保障产品质量,从而在生物医药产业发展中掌握市场主动权、产品话语权和定价权。

2、生物反应器
抗体和病毒疫苗生产中生物反应器是最重要的核心装备,它必须能够最大程度地发挥细胞株的潜能和工艺技术水平。早在上世纪八十年代欧美等发达国家就率先建立了基于生物反应器系统和动物细胞大规模培养技术的病毒疫苗工业化生产工艺,口蹄疫、狂犬、流感等人畜禽疫苗相继实现了高效工业化生产。国际上几大跨国企业的疫苗产品生产规模普遍在千升级以上,全球动物细胞培养及相关生物制品的生产能力主要控制在Genentech、Boehringer Ingelheim、Amgen和Lonza Biologics等公司手中,全球哺乳动物细胞培养用生物反应器总规模已超过200万升。而我国多数药物开发单位的动物细胞生物反应器规模不大,普遍在千升级以下。我国细胞培养用生物反应器的研究虽受到国家有关部门的重视,但长期以来未能形成规模化的产业,商品化生物反应器市场相当大的一部分被几家国外公司占领,如荷兰applicon、德国B.Braun、美国NBS、瑞士Bio Engineering、日本丸菱以及韩国Fermentec实验用及产业用生物反应器等,其占据了我国90%以上的市场。
目前国内的生物反应器产业发展主要存在以下几个问题:一、大多数公司主要从事中低档产品生产,以仿制为主,加工工艺和标准与国外相比仍有差距;二、缺乏生物过程工程的研究力量以及工艺、工程、装备一体化的研究体系;三、与生物技术深度结合的高度自动化的实验装置缺乏研制能力和具自主知识产权创新产品。由此可见,需要研究、开发拥有我国自主知识产权的生物反应器系统及其成套装备,并尽快实现商品化,保障我国抗体、重组蛋白、人畜禽病毒疫苗等生物医药产业的快速发展。

3、化学试剂
目前化学试剂国外厂商主要有美国Sigma-Aldrich(2014年被德国Merck收购)、美国Thermo Fisher、德国Merck、英国Alfa  Aesar、日本WAKO、日本TCI等企业。

表 1  部分国外化学试剂厂商及主营业务盘点

国外企业 主营业务
美国Sigma-Aldrich 主要从事生物/化学试剂业务,包括1)实验室化学品;2)分析试剂及及生化产品;3)生物技术研究特殊试剂盒:4)生物制所及临床诊断,、全球最大的化学试剂供应商,旗下包括Sigma、Aldrich、Fluka、Rdh 等数个品牌,产品线完整,配套服务质量高,价格高。
美国Thermo Fisher 主要产品为化学试剂和各种实验仪器。在试剂方面Thermo Fisher 都是通过收购公司或者代销,目前其在中国最有影响力的品牌为比利时的ACROS化学试剂,主要涉及有机,无机领城。
德国Merck 主要从事制药业务及化工业务,包括:1)生命科学用化学品;2)化妆品用化学品;3)食品用化学品;4)液晶及液晶混合物;5)药用化学品;6)涂料塑料涂层用化学品。全球化的医药化工企业集团。
英国Alfa Aesar 主要从事研发,生产和销售各种金属纯元素、高纯金属氧化物及卤化物等。高纯无机制剂方面在国内具有一定竞争力。
日本WAKO 主要从事化学试剂的生产开发,1)生物化学类;2)分析用试剂;3)环境分析用试剂;4)合成用试剂;5)新材料研究用试剂;6)实验室用清洗剂;7)分析设备;8)临床诊断试剂。全球领先的实际制造厂商,产品种类全面,涵盖了生物化学、分析化学,有机化学、环境分析,食品和医药品分析高纯度及认证标准品等6万种试剂。
国内厂商数量较多,目前有超过400 家企业获得了相关生产许可,国内厂商主要有西陇科学、百灵威科技、南京试剂、阿拉丁、广东光华科技、安普实验、广州化学试剂、泰坦科技、月旭科技、上海麦克林等。

表 2  部分国内化学试剂厂商及主营业务盘点

国内企业 主要业务
西陇科学 创立于1987年,现已具有1000多种化学试剂产品研发和生产能力,已经发展为化学试剂集成供应商,主要产品包括化学试剂(超净高纯化学试剂、PCB用化学试剂、通用化学试剂)、原料药及食品添加剂、化工原料及其他多个系列。
光华科技 主要从事PCB化学品、化学试剂等专用化学品研发、生产、销售和服务。34项专利,主持12项化学试剂国家标准和1项化学试剂行业标准的修订。公司已有62个化学试剂产品经国家标准化管理委员会和广东省质量技术监督局审核,被确认为采用国际标准产品。
南京试剂 公司长期耕耘在化学试剂领域,在国内化学试剂行业位于前列,2014年9月被全国化学试剂信息站和中国化学试剂工业协会评为“中国化学试剂行业十强企业”。主要产品有化学试剂、药用辅料、催化剂、电子化学品等十余类近2000种。
泰坦科技 公司通过自主研发、品牌运营、品牌代理、集成打包服务等为生物医药、新材料、新能源、化工化学、精细化工、食品日化、分析检测等领域的实验室提供全方位的综合服务

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报告来源:中国医药经济技术网

发布时间:2020-7-29

页数:3500页

图表数:230张

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