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AAV基因治疗聚焦的4大靶向组织、10大适应征

报告简介
近年来,基因治疗领域接连取得重大突破。而作为基因疗法中重要的药物递送系统,腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)也成为大家关注的焦点。以AAV为载体的基因疗法已成为一种新的治疗模式,它可以对许多单基因疾病进行重大疾病修饰,甚至可能完全治愈疾病。Nature reviews drug discovery 在线发表了题为“The clinical landscape for AAV gene therapies”的文章[1],该文章对基于AAV的基因治疗的临床试验情况进行了系统性回顾分析,揭示了AAV基因治疗领域的一些最新趋势。
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一、腺相关病毒[2]
腺相关病毒是一种单链DNA病毒,目前的科学界共识是它不会导致任何人类疾病。它由蛋白衣壳(capside)和长度为4.7kb的单链DNA基因组构成。蛋白衣壳由三个亚基组成,分别为VP1,VP2,和VP3。AAV基因组两端为两个“T”型的末端反向重复序列(inverted terminal repeat, ITR)。这两个ITRs是病毒DNA复制的起点和触发病毒包装的信号。AAV基因组中的rep基因编码4个与病毒复制相关的蛋白,分别为Rep78、Rep68、Rep52、和Rep40。
作为基因疗法载体的重组腺相关病毒(rAAV)携带的蛋白衣壳与野生型AAV几乎完全相同,然而衣壳内的基因组中编码病毒蛋白的部分完全被删除,取而代之的是治疗性转基因(transgene)。AAV基因组中唯一被保留的部分是ITRs,它起到指导基因组的复制和病毒载体组装的作用。
二、临床试验分析
作者分析了149个特征性临床试验,其中94个已经完成,51个达到了疗效终点。每年启动的临床试验数量从2010年的5个增加到2017年的26个(图1a)。大多数初步完成的研究都是以安全性和有效性为终点的I/II期研究,超过80%的研究由工业界赞助支持(图1b)。

1.AAV衣壳(Capsids )和基因盒(cassettes)
AAV衣壳进化分析表明,最初设计的AAV2仍然是最常用的血清型(图1c),同时也是最安全性和最有效的,目前已经有40多个临床试验完成。自2015年以来,使用AAV8和AAV9衣壳传递到中枢神经系统(CNS)的药物的试验数量有所增加,表明基因治疗在中枢神经系统疾病中的应用日益增加。新型衣壳如AAV-LK03、SPK-100和AAV-HSC15也逐渐受关注,但是其安全性和有效性的证据有限,目前共有7个临床试验。
启动子进化分析表明,CBA、CAG和CMV此类通用型启动子是最常用的启动子(图1d)。在2015年至2019年期间,45%披露启动子信息的临床试验中使用这3个启动子中的一个。近年来,除了这3个通用型启动子之外,还出现了3种新的趋势:(1)有超过25个临床试验使用组织特异性强启动子,如白蛋白和突触素来实现目的基因在特定组织中表达。(2)基因盒设计的改进和制造更大剂量AAV能力的提高,让使用治疗基因原生启动子成为可能。(3)针对基因或功能定义的细胞亚群设计的合成启动子已在动物研究中取得成功,但使用此类启动子的临床试验尚未完成。


图1 AAV基因治疗临床试验中的趋势[1] a,每年开始研究数量。b,各临床阶段的临床研究数量。c,AAV衣壳类型。d,启动子使用情况。EoY,年底(end of year)。

2.安全性
对3328位接受临床试验的患者进行安全性统计分析,结果显示有9例4/5级严重不良事件(serious adverse events, SAEs)被认为是治疗中出现的严重不良事件(treatment-emergent serious adverse events, TESAEs),没有直接归因于转基因或衣壳的死亡患者。直至本项研究的截止日期,没有临床试验研究因安全原因而终止,所有完成的临床试验研究都达到了安全终点(n=51)。然而,在本研究截止日期之后的报道表明,接受大剂量实验性基因治疗(AT132)治疗x -连锁肌小管肌病的17例患者中,有3例患者死于进展性肝胆疾病和随后出现的败血症和胃肠道出血。
在所有试验中,平均有21%的试验出现了1-5级给药相关的严重不良事件 (n=96)。静脉和鞘内给药比大多数其他给药方式更安全(图2a)。在SAEs发生率方面,颅内给药与其他治疗方法相同,但往往SAEs级别更高,临床意义更显著。恶心、注射部位反应和头痛是最常见的用药相关不良事件。
在所有试验中,平均有35%的SAEs被认为是TESAEs,与治疗没有直接关系。值得注意的是,肌肉注射的TESAEs最低(图2b)。数据显示,对于最常用的AAV1和AAV2,不同衣壳类型AAV的SAEs没有显著差异。对于TESAEs, AAV1可能比AAV2略微安全一些。


图2 AAV基因治疗的安全性趋势[1]。a , 给药相关的严重不良事件(aSAEs;n = 96)。b , 治疗中出现的严重不良事件(TESAEs;n = 91)

3.疗效
94个已完成的可用于疗效分析的临床试验中,大部分集中在4大器官/组织上:眼睛、肝脏、肌肉和中枢神经系统(图3)。靶向肝脏的静脉基因治疗显示可以解决代谢和血液疾病。帕金森病、血友病A和血友病B是临床试验最多的3个适应症。临床试验累计数量最多的10大适应证见图3。

图3  靶向组织和适应症[1]  A, 主要靶点组织的试验数量。B,临床试验累积次数排名前10的适应症。
基于11个达到新药申请(NDA)阶段的药物数据,从研究性新药(IND)申请进展到NDA的概率为36%,从IND到NDA的中位数时间为86个月。在已经完成临床试验的五个治疗领域中,基因疗法的成功概率均高于历史平均水平(表1)。血液基因疗法的总体成功概率最高(从IND到NDA,为56%)。然而,已完成的临床试验数量依旧很少,而且最接近上市的基因治疗产品valoccogene roxaparvovec最近被美国FDA拒绝注册,FDA要求获得更长期的疗效数据。
表1 不同临床阶段基因治疗的转化概率[1]

  • 展望
20多年超过3000例患者的临床数据表明,AAV基因治疗是一种安全、耐受性好、有效的治疗方式。然而,仍有若干重大挑战未解决。
首先,由于缺乏终身随访,基因治疗的持久性是不确定的。其次,自2015年以来,制造技术的改进导致了用于临床试验的AAV平均剂量增加。虽然这允许在体内使用更高的载体剂量,但大多数载体最终仍会进入肝脏,并可能在肝脏和其他地方造成潜在的毒性。最后,眼睛、肝脏、肌肉和中枢神经系统以外药物的试验比例较低(n=11/94)。如心脏、肾脏和肺等主要器官几乎无法进行AAV基因治疗。
为了进一步提高AAV基因治疗的临床意义,有必要继续使用工程衣壳和合成启动子,使基因治疗避开肝脏,逃避免疫监督,并使转基因只在疾病范围内的细胞亚群中发挥作用。
 
参考文献
[1] The clinical landscape for AAV gene therapies. Nature Reviews Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/d41573-021-00017-7.
[2] Engineering adeno-associated virus vectors for gene therapy. Nat Rev Genet. https://doi.org/10.1038/s41576-019-0205-4.
 

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报告来源:中国医药经济技术网

发布时间:2020-7-29

页数:300页

图表数:55张

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